virus – Visionair

Zo vermenigvuldigen virussen zich. Bron: Oxford University

Lichaam gebruikt virussen als Trojaanse paarden

1 reactie / geneeskunde, Wetenschap / Door Germen Roding / 6 augustus 2015 4 augustus 2015

Lichaamscellen die aangevallen worden door een virus, markeren virussen met een speciaal eiwit. Daardoor gaan afweercellen ze analyseren en antistoffen vormen. Kunnen we hiermee sneller vaccins tegen dodelijke virussen ontwikkelen?

Getagde virusdeeltjes
Het is al bekend, dat wanneer virussen die DNA bevatten of produceren een lichaamscel binnendringen, het ontdekt wordt door een gespecialiseerd enzym, cyclic GMP-AMP synthase (cGAS). Dit produceert een klein signaalmolecuul, cyclic GMP-AMP (cGAMP), dat het alarmsignaal vormt voor andere cellen en het immuunsysteem alarmeert. Nu heeft een onderzoeksteam van de Britse universiteit Oxford ontdekt, dat als sommige virussen zich vermenigvuldigen, cGAMP ingebouwd wordt. Dit betekent dat als ze nieuwe cellen infecteren, cGAMP onmiddelijk een immuunreactie uitlokt.

Tag wekt felle immuunreactie tegen virus op
Volgens viroloog Jan Rehwinkel van de MRC Human Immunology Unit, binnen Oxford Universityâ€™s Radcliffe Department of Medicine, werd dit pas ontdekt toen cellen die cGAS bevatten (gebruikelijk in het lichaam, ongebruikelijk in lab-experimenten, omdat cGAS het experiment in de war stuurt) werden gebruikt voor experimenten. Zonder cGAS namelijk geen cGAMP, en dus kon cGAMP ook niet in virions (virions zijn virusdeeltjes; virus is de term voor de soort, waartoe de virions behoren) ingebouwd worden.[1]

Virions die geproduceerd werden door cGAS-rijke cellen, wekten een veel heftiger immuunrespons op dan virions die in cGAS-loze cellen worden geproduceerd. Hetzelfde effect trad ook op in cellen met ‘normale’ hoeveelheden cGAS.

Het is nog niet duidelijk, of cellen gericht virions taggen met cGAS, of dat het domweg een bijproduct is van de manier waarop virussen zich verspreiden.[2]

Vaccins worden beter
Het onderzoeksteam zoekt nu uit of deze ontdekking kan worden gebruikt om een belangrijke groep vaccins te verbeteren. Zogeheten virale-vector vaccins bevatten genetisch gemanipuleerde virusdeeltjes die zo ontworpen zijn, dat ze een heftige immuunreactie uitlokken tegen de virusziekte in kwestie. Wellicht wordt de immuunreactie nog heftiger als het alarmmolecuul mee wordt verpakt in het vaccin.

Een andere groep, onder leiding van prof. Nicolas Manel van het Institut Curie in Parijs deed een soortgelijke ontdekking. Beide artikelen zullen tegelijkertijd worden gepubliceerd. Een welkom staaltje collegiale sportiviteit dus.

Hoe werkt de complete immuunreactie?
Het molecuul cGAMP bindt aan een stimulator, STING (Stimulator of interferon genes). STING zet de productie van interferon klasse I aan. Interferonen op hun beurt zetten cellen die een rol spelen in het immuunsysteem aan tot actie. Er zijn tientallen soorten interferonen, die elk een eigen type immuunrespons opwekken. Afhankelijk van wat voor type infectie het lichaam tegenkomt, worden specifieke interferonen geproduceerd.

Bronnen
1. Researchers discover immune system’s trojan horse?, University of Oxford (2015)
2. A. Bridgeman et al., Viruses transfer the antiviral second messenger cGAMP between cells, Science, 2015

Waarom de ebola-epidemie NU gestopt moet worden

2 reacties / Analyses, Mensheid, Misvattingen, Wetenschap / Door Germen Roding / 16 september 2014 17 september 2014

Voor veel mensen en politici is de ebola-epidemie die in 2014 in West Afrika explodeert, een ver van mijn bed show. Een niet alleen onmenselijk, maar ook kortzichtig standpunt, zo blijkt uit een recente wiskundige analyse.

Met bloed gevulde blazen zijn een veel voorkomend symptoom van deze uiterst agressieve virusziekte.

Ebola in het kort
Het virus dat de ebola haemorrhagische koorts veroorzaakt is de meest voorkomende en ook dodelijkste variant van de familie der filovirussen. Het virus is in meer dan 50% van de besmettingen dodelijk. De ziekte heeft een incubatietijd van enkele dagen tot drie weken en begint met een zware hoofdpijn en koorts. Het virus is gelukkig pas besmettelijk na de incubatietijd, als de eerste symptomen zich openbaren. Het extreem agressieve virus begint vervolgens de weefsels van de patiënt af te breken, waardoor het lichaam langzamerhand in een bloederige pap verandert. Het virus wordt overgedragen door huidcontact en via alle lichaamsvloeistoffen. Het virus kan enkele weken overleven buiten het lichaam. Vermoed wordt dat het virus van oorsprong bij vruchtenetende vleerhonden, een familie van vleermuissoorten, voorkomt en hier zijn reservoir kent.

Epidemiologie. Links het totaal aantal besmettingen, rechts, het meest inzichtelijk, de nieuwe besmettingen per week. Let op de steile lijn omhoog in Liberia.

De ebola-epidemie van 2014
Eind 2013 werd het eerste sterfgeval van de huidige ebola-epidemie vastgesteld in het West-Afrikaanse land Guinee. In de maanden daarna verspreidde het zich over buurlanden Liberia (nu het zwaarst getroffen door de epidemie) en Sierra Leone. De ziekte lijkt nu ook overgeslagen te zijn op Senegal en Nigeria. De mortaliteit lijkt langzaam af te nemen: van meer dan 60% daalt deze nu tot rond de 50%. Hoewel de snelheid waarmee het virus muteert slechts 1% is van die van het welbekende influenzavirus, lijkt het er dus op dat varianten met een lagere mortaliteit zich nu ontwikkelen. Op het eerste gezicht lijkt dit een goed ding. Het gevaar is wel dat patiënten langer de gelegenheid hebben anderen te besmetten, wt de epidemie veel dodelijker maakt. Tot het moment van verschijnen van dit artikel (16 september 2014) neemt het aantal ziektegevallen exponentieel toe, vooral in het chaotische Liberia. In buurland Sierra Leone, waar de gezondheidszorg beter ontwikkeld is, is de exponentiële groei afgevlakt en in Guinea is de groei stabiel – ongeveer net zoveel nieuwe besmettingen als sterfgevallen en genezingen. In Liberia is het aantal klinieken ontoereikend om de ebola-epidemie te stoppen.

Wiskundige analyse: 70.000 tot 200.000 extra slachtoffers einde 2014
Epidemiologen Nishiura en Cowell analyseerden de verspreiding van ebola in de eerste maanden van 2014 en kwamen tot onheilspellende conclusies[1]. Volgens hen kan de epidemie uitgroeien tot 70.000 tot 200.000 nieuwe gevallen einde 2014, in het ergste geval. De besmettingsfactor ligt namelijk ruim boven 1: elke geïnfecteerde besmet gemiddeld meer dan 1 persoon.

Complicerende factor is de toenemende chaos in enkele omliggende landen. In Nigeria is een burgeroorlog aan de gang van het leger tegen de islamitische Boko Haram terroristen die nu grote delen van het noordelijke grensgebied met Kameroen in handen hebben. De gezondheidszorg in dit gebied ligt plat; gecombineerd met de enorme vluchtelingenstromen een ideale omgeving voor het ebolavirus om zich te verspreiden. Een uitbraak in Nigeria zou daarmee een grote ramp betekenen. Kortom: op het gevaar dat er middelen verspild worden, moet nu grootschalig ingegrepen worden, vooral in Liberia en Sierra Leone.

Bronnen
1. Nishiura H, Chowell G. Vroege transmissie dynamiek van Ebola-virus ziekte (EVD), West-Afrika, maart-augustus 2014 Euro Surveill. 2014; 19 (36): PII = 20894

CMV veroorzaakt overal in het lichaam schade door cellen te verwoesten. HIerrbij vormen zich de karakteristieke megalocyten ('zeer grote cellen'). Bron: Wikimedia Commons

Uitschakelen CMV-virus verlengt levensduur met vier jaar

4 reacties / Wetenschap / Door Germen Roding / 22 juni 2012 22 juni 2012

Ongeveer de helft tot viervijfde van alle mensen in de Angelsaksische wereld (in Nederland rond de helft) is besmet met het cytomegalovirus (CMV), dat de voorraad nog niet geprogrammeerde T-cellen uitput. Dit heeft vooral vervelende gevolgen voor oudere mensen, die nauwelijks meer over T-cellen beschikken en daardoor hun weerstand tegen nieuwe infectieziekten verliezen. Gelukkig hebben medisch onderzoekers nu een doorbraak bereikt.

Massaal voorkomend, doortrapt virus
Cytomegalovirus (CMV) is een virus uit de herpesfamilie dat bij meer dan de helft van alle mensen voorkomt. In de twintigste eeuw werd aangenomen dat dit virus bij volwassenen, aidspatiënten dan uitgezonderd, weinig kwaad kan. Ondertussen weten wel beter. Bij kinderen kan het doofheid veroorzaken, bij volwassenen vermoeidheid en als de patiënt ook is geïnfecteerd met HIV, blindheid. Dit blijkt nog maar het topje van de ijsberg te zijn. CMV is namelijk in staat het immuunsysteem te misleiden. Bij elke nieuwe CMV-aanval herkent het immuunsysteem het virus niet meer, waardoor er een nieuwe lading T-cellen moet worden geprogrammeerd. Het gevolg is dat bij sommige patiënten tot veertig procent van alle T-cellen is geprogrammeerd om een CMV variant te herkennen, waardoor de voorraad nog niet geprogrammeerde T-cellen ernstig uitgeput raakt. Hierdoor verzwakt het de weerstand sterk, waardoor onder andere hersentumoren harder gaan groeien. Ook de algemene lichamelijke conditie gaat achteruit, onder meer omdat het virus de wanden van bloedvaten aantast en zo artheriosclerose veroorzaakt. Het gevolg van het verzwakken van de weerstand en antaten van het lichaam is is dat de levensduur van iemand met een CMV-besmetting gemiddeld vier jaar korter is dan die van niet-besmette personen, stelde de Britse onderzoeker Paul Moss in een epidemiologisch onderzoek vast. Ook laat het de hersenen sneller aftakelen. Een CMV-infectie blijft het leven lang aanwezig.

Anti-herpesmiddel beschermt muizen
In een dierproef besmette Moss een groep zes weken oude muizen met CMV. Toen deze groep een half jaar oud was, naar muizennormen volwassen dus, was hun aantal T-immuuncellen sterk gedaald, zoals gebruikelijk bij CMV. Na behandeling met een anti-herpesmiddel steeg het aantal immuuncellen weer tot in de buurt van dat van gezonde muizen. Een besmetting met een influenzavirus bleek bij deze muizen veel minder ingrijpend: de muizen namen minder in gewicht af. Moss plant nu een proef, waarbij met CMV besmette patiënten van boven de 65 gedurende een lange periode behandeld worden met het anti-herpesmiddel.

Idee voor de Nederlandse gezondheidszorg?
Voor een farmabedrijf is de gedachte aan miljoenen mensen die langdurig een bepaald medicijn innemen uiteraard om te watertanden. Aan de andere kant is de enorme gezondheidimpact die dit virus heeft – vier jaar kortere levensduur, in slechte gezondheid – reden genoeg om dit medicijn massaal in te voeren. Dit virus komt veel meer voor bij de onderklasse dan bij de elite, wat ook mede het verschil in levensduur zou kunnen verklaren. Hoe langer mensen gezond en helder blijven, hoe prettiger hun leven en hoe lager de behoefte aan schaarse zorg.

Omdat het hier om een werkelijk enorm volume zal gaan van een al bestaand medicijn, waarschijnlijk zullen honderden miljoenen mensen dit medicijn gaan gebruiken, kunnen de productiekosten sterk gedrukt worden. Dit kan wel eens een heel grote positieve impact op de gezondheidszorg geven: allerlei peperdure medicijnen die voor symptoombestrijding worden gebruikt, zoals statines, kunnen sterk teruggebracht of stopgezet worden. Gesteld uiteraard dat de klinische proef van Moss inderdaad resultaat oplevert, wat altijd afwachten is. Muizen verschillen namelijk nogal van mensen. Het mooiste zou uiteraard een vaccin tegen dit doortrapte virus zijn, maar omdat de eiwitmantel heel snel muteert, de reden dat net als bij HIV ons afweerstelsel wordt misleid, moet hiervoor een heel andere strategie worden gevolgd dan tot nu toe bij vaccinontwikkeling. Tot die tijd lijkt antivirale therapie het beste alternatief.

Bron
Stealthy virus that robs years of life could be beaten, New Scientist (2012)

Stond een retrovirus, de groep waartoe ook dit HIV virus behoort, aan de wieg van het DNA-gebaseerd leven?

Virus maakte overgang van RNA naar DNA mogelijk

2 reacties / Visionaire vragen, Wereld, Wetenschap / Door Germen Roding / 19 april 2012 19 april 2012

Rond de 4 miljard jaar geleden maakte het leven een enorme verandering door. De meeste genetici zijn het er over eens dat het leven begon met een soep van RNA. RNA is alleen niet erg stabiel, het valt in enkele etmalen uit elkaar, waardoor leven op basis van DNA een grote voorsprong heeft. De overgang van RNA naar DNA is echter nogal ingrijpend: beide nucleïnezuren kunnen niet rechtstreeks in elkaar vertaald worden. Nu, voor het eerst, hebben biologen een glimp opgevangen van hoe dit precies plaatsvond. Sterker nog: het proces dat toen plaatsvond, blijkt ook nu nog af en toe plaats te vinden.

Het DNA vertaalprobleem
Omdat RNA niet rechtstreeks in DNA kan worden vertaald, is er duidelijk een fundamenteel probleem voor organismen die van RNA op DNA willen overstappen. Al hun genetische informatie die in RNA is opgeslagen, is niet toegankelijk voor op DNA gebaseerd leven. Nu, voor het eerst, laat een opmerkelijk hybride RNA-DNA virus zien hoe dit proces plaats kan hebben gevonden. Ken Stedman, van Portland State University in Oregon, ontdekte het bij toeval toen hij de eencelligen bestudeerde die in een heet, zuur meertje in het Lassen Volcanic National Park. Hij filterde alle deeltjes ter grootte van een virus uit het water en bracht ongeveer 400 000 stukjes viraal DNA in kaart om te controleren wat zich daarin precies bevond.

RNA-gen in DNA
Hij trof iets zeer vreemds aan: een gen, in DNA-vorm, dat als twee druppels water leek op een gen voor een eiwitjas zoals dat in een RNA virus voorkomt. beschikken over het enzym RNA transcriptase, dat RNA ‘vertaalt’ in DNA, maar dit gen kwam niet van een retrovirus. Hoe was het gen van RNA naar DNA gesprongen? Stedmans student Geoff Diemer’s interesse werd gewekt en hij produceerde een volledige sequentie van het genoom van het vreemde virus. Naast het uit RNA afkomstige gen bleek het ook een gen voor DNA replicatie te bevatten, wat kenmerkend is voor een DNA virus.

Geen incident
RNA- en DNA-virussen zijn radicaal verschillend en hebben zich vermoedelijk al miljarden jaren geleden gesplitst. Een bizarre ontdekking dus. Stedman dacht dat ze een fout hadden gemaakt, maar een tweede sample gaf precies hetzelfde resultaat. Om uit te vinden of het hier om een eenmalige gebeurtenis ging, checkten Stedman en Diemer databases met viraal DNA. Ze ontdekten dat iets gelijksoortigs plaats had gevonden in meerdere monsters oceaanwater. Klaarblijkelijk kwamen de hybride virussen op meerdere plekken voor. Deze ontdekking bewijst dat moderne virussen informatie kunnen combineren van de twee normaliter gescheiden genetische moleculen. Ook ondersteunt dit het idee dat het virussen waren die de overgang van RNA naar DNA mogelijk maakten.

Triootje van virussen
Stedmans en Diemers hybride virus is geen levend fossiel. De genen lijken sterk op de genen zoals deze in moderne RNA- en DNA-virussen voorkomen en volgens het team heeft de hybridisatie de afgelopen tien miljoen jaar plaatsgevonden. Welk proces was hier verantwoordelijk voor? Stedman vermoedt dat het virus zich gevormd heeft toen een DNA-virus, een RNA-virus en een retrovirus tegelijkertijd dezelfde cel infecteerden. Deze toevallige gebeurtenis kan er toe geleid hebben dat het reverse transcriptase enzym van het retrovirus per ongeluk een DNA-kopie maakte van een gen van het RNA-virus, waarna dit DNA-gen werd ingebouwd in het genoom van het DNA virus en de bizarre hybride ontstond. Al eerder werd gesuggereerd dat dergelijke virale superhybriden zich kondn vormen, maar Stedmans onderzoek is het eerte dat het mechanisme ook daadwerkelijk aantoont.

Zorgde een virus voor DNA?
Ongeveer vier miljard jaar geleden moet een vergelijkbaar proces plaats hebben gevonden, vermoeden collega’s. Virussen trekken zich weinig aan van soortgrenzen en zullen vermoedelijk met hun RNA transcriptase RNA-genen in DNA hebben vertaald.

De situatie vier miljard jaar geleden verschilde vermoedelijk echter nogal van de situatie nu. Anno 2012 dupliceren virussen zich alleen binnen cellen. Vermoedelijk bestonden er in die tijd geen afzonderlijke cellen zoals we die nu kennen. Toch bewijst het ontdekte mechanisme dat het mogelijk is om informatie van de RNA-wereld naar de DNA wereld over te hevelen. Iets dergelijks kan ook zijn gebeurd bij de overgang van RNA naar DNA gebaseerd leven.

Bron
First glimpse of the viral birth of DNA, New Scientist (2012)

Het HIV-virus muteert razendsnel en richt zich op het afweersysteem. Eindelijk schaakmat?

HIV-vaccin werkt buiten immuunsysteem om

4 reacties / Visionair leven, Wetenschap / Door Germen Roding / 1 december 2011 1 december 2011

Eindelijk hebben onderzoekers een werkende methode om waarschijnlijk het meest doortrapte virus dat we kennen, HIV, schaakmat te zetten. Klinische proeven met een HIV vaccin beginnen over een tot twee jaar.

HIV, een duivels doortrapt virus
HIV, het virus dat volgens vrijwel alle wetenschappers AIDS veroorzaakt, kent een bijzonder doortrapte strategie. HIV valt juist de T-helpercellen (immuuncellen) zelf aan, waardoor het lichaam niet meer in staat is het HIV (en alle andere infecties) te bevechten. Vooral bij patiënten in een gevorderd stadium, waarbij het immuunsysteem vrijwel plat ligt en zich daardoor AIDS ontwikkelt, zijn alle strategieën om door middel van het immuunsysteem HIV uit te schakelen daarmee kansloos. Ook omdat HIV razendsnel muteert. In een enkele HIV-patiënt is meer genetische variatie aanwezig dan in een complete grieppandemie.

Spier verandert in immuunsysteem
Tenzij je andere lichaamscellen, die door HIV ongemoeid worden gelaten, kunt omturnen tot ‘dienstplichtigen’ in de voortdurende veldslag om te overleven, die in ons lichaam plaatsvindt. Deze als science fiction klinkende mogelijkheid is nu werkelijkheid geworden, dankzij een zeer indrukwekkende prestatie van onderzoeker David Baltimore van het California Institute of Technology in Pasadena, California, en enkele collega’s. Hun benadering – een combinatie van vaccin en gentherapie – komt er op neer dat spieren veranderen in fabrieken die enorme hoeveelheden anti-HIV antilichamen uitscheiden. Deze binden zich aan het HIV, waardoor het virus wordt uitgeschakeld.

Virus dwingt cel anti-HIV antilichamen te produceren
Hun strategie: ze voorzagen een bestaand, onschuldig verkoudheidsachtig virus, adeno-associated virus (AAV), van genen die, vertaald in eiwit, zo krachtige HIV antilichamen opleveren. Zoals bekend verandert een virus een cel in een virusfabriek, die aan de lopende band virusdeeltjes produceert. De cel ging als een razende de virusgenen vertalen in eiwit – en liet de cel zo grote hoeveelheden antilichamen produceren. In een experiment spoten ze dit virus in de beenspier van muizen. Het werkte erg goed: muizen werden gedurende hun hele (korte) leven niet ziek van zelfs honderd maal de dosis HIV die zeven op de acht muizen besmet[1].
Deze muizen droegen menselijke genen en weefsels (humanized mice). Om die reden achten de onderzoekers de kans groot dat deze strategie ook bij mensen werkt. Zeker weten doen we dat uiteraard pas als er ook wordt geëxperimenteerd op mensen.

Baltimore denkt dat een dergelijke proef in 2012 of 2013 plaats kan vinden. Zodra ze over voldoende klinisch toepasbaar virus en toestemming van de Amerikaanse medische waakhond beschikken, willen ze beginnen met de proef. [2]

Er zijn overigens meer kapers op de kust. Een ander team gebruikte al in 2009 ongeveer dezelfde techniek om makaken, een apensoort, te beschermen tegen SIV, de ‘apen-HIV’. Ook dit team, geleid door Philip Johnson van het Children’s Hospital van Philadelphia, de staatshoofdstad van Pennsylvania, werkt met AAV en begint nu op korte termijn met proeven op mensen. Goed nieuws dus voor de miljoenen, ook toekomstige, HIV slachtoffers, waaronder veel pasgeboren babies.

Antilichamen van HIV-patiënten raken HIV in de achilleshiel
De antilichamen die in de proef van Baltimore zijn gebruikt, broadly neutralising antibodies[3], pg. 2, zijn voor het eerst ontdekt in HIV-patiënten in 2009. BNAb’s werken tegen negentig procent van alle HIV varianten. Dat komt omdat ze zich richten op de achilleshiel van HIV, het enige deel van HIV dat niet kan muteren: de plek waar het virus ingrijpt op de CD4 cellen. Zou het hier muteren, dan kan het virus geen cellen meer infecteren. Het goede nieuws: er worden steeds meer BNAb’s ontdekt, waardoor de ‘dekking’ ook steeds groter wordt. Door patiënten te vaccineren met een mengsel van verschillende BNAb-producerende virussen, kan een nog hoger percentage van alle HIV stammen worden uitgeschakeld.

De oplossing voor HIV als epidemie?
Zegspersonen uit de medische wereld noemen deze ontdekking veelbelovend, maar houden nog een slag om de arm.
Het beste conventionele vaccin tot nu toe verlaagt de infectiekans slechts met 31%.

Bronnen
1. A. Balacz en David Baltimore, Antibody-based protection against HIV infection by vectored immunoprophylaxis, Science (2011)
2. Muscle-based gene therapy beats HIV, New Scientist (2011)
3. Immunology FAQ (iavi), zie pagina 2.

Eindelijk een wapen tegen afschuwelijke ziekten als ebola?

‘Universeel antivirusmiddel ontdekt’

16 reacties / Maatschappij, Mensheid, Wetenschap / Door Germen Roding / 13 augustus 2011 13 augustus 2011

In een artikel dat 27 juli 2011 gepubliceerd is in het vrij toegankelijke magazine PLoS One, testten de onderzoekers het geneesmiddel DRACO uit tegen vijftien virussen, afkomstig uit totaal verschillende groepen. Ze ontdekten dat het middel effectief was tegen alle vijftien – inclusief rhinovirussen (die verkoudheid veroorzaken), influenza (griepvirus), polio, rotavirus, denguevirus (veroorzaakt knokkelkoorts) en verschillende typen bloedingen veroorzakende virussen.

Tot nu toe weinig antivirale middelen
Het medicijn werkt in op een type RNA dat alleen in cellen wordt geproduceerd dat door virussen wordt geïnfecteerd. “In theorie zou dit tegen alle virussen moeten werken”, aldus Todd Rider, met een aantal andere onderzoekers van het Amerikaanse Lincoln Lab, de uitvinders van de nieuwe technologie. De techniek grijpt in op een universeel zwak punt van alle virussen en is hiermee zeer breed spectrum. In theorie is deze techniek dus ook in te zetten tegen nieuwe, onbekende virussen zoals het virus dat de SARS uitbraak in 2003 veroorzaakte, stelt Rider. Hiermee zou de stof één van de zeer weinige effectieve antivirale middelen zijn. De enkele antivirale middelen die op dit moment bijvoorbeeld tegen HIV worden gebruikt, zijn maar tegen een beperkte groep virussen werkzaam. Ook ontwikkelen virussen hiertegen zeer snel resistentie.

DRACO’s: virusdetector gekoppeld aan zelfmoordeiwit

Rider baseerde zijn verzameling geneesmiddel, DRACO’s (Double-stranded RNA Activated Caspase Oligomerizers), op de bestaande verdedigingsmechanismes van levende cellen. Als virussen een cel binnendringen, nemen ze de controle over de cel over en veranderen de cel in een lopende band voor virussen. Gedurende dit proces produceren virussen dubbele RNA-ketens (ds-RNA). Elk bekend virus vormt ergens in zijn bestaan ds-RNA [1]. RNA komt in het menselijk lichaam gewoonlijk nooit als dubbele keten voor. Ds-RNA wekt daarom onmiddellijk een afweerreactie in de cel op: een cascade van biochemische reacties die het virus bestrijden. Virussen zijn echter vaak in staat verderop in de cascade de afweerreactie te blokkeren.
Rider pakt het anders aan. DRACO bestaat uit een eiwit dat aan ds-RNA bindt, gecombineerd met een ander eiwit, caspase, dat cellen zelfmoord laat plegen (apoptose). Caspase voorkomt in veel gevallen kanker en virusinfectie – als een cel terminaal ziek is, laat caspase de cel afsterven. Als het ene einde van DRACO met ds-RNA bindt, wordt het zelfmoordeiwit aan het andere eind van DRACO actief en pleegt de cel zelfmoord. Collega-onderzoekers noemen de aanpak veelbelovend. Het is voor een virus vrijwel onmogelijk om de ds-RNA fase te omzeilen. Deze ligt ten grondslag aan de hele voortplantingscyclus van vrijwel alle virussen (wat overigens zeer opmerkelijk is). Resistentie zal zich dus niet snel ontwikkelen.

De DRACO’s zijn ook voorzien van een ‘label’, afkomstig van natuurlijke eiwitten, die het geneesmiddel in staat stellen celmembranen te passeren en elke menselijke of dierlijke cel binnen te dringen. Als geen dsRNA aanwezig is, verlaat DRACO de cel zonder schade.

Muizen genezen van H1N1 influenzavirus
De meeste van de testen met DRACO werden uitgevoerd met menselijke en dierlijke cellen in het laboratorium, maar de onderzoekers testten DRACO ook in muizen die met het H1N1 influenza virus (de Mexicaanse griep) waren geïnfecteerd. DRACO bleek niet giftig voor de muizen en bleek het virus geheel te verwijderen. Op dit moment (augustus 2011) testen de onderzoekers DRACO op meer virussoorten in muizen en behalen naar eigen zeggen veelbelovende resultaten. Er zijn plannen om dierproeven op grotere dieren en uiteindelijk klinische proeven op de mens uit te voeren. De beloften van dit middel zijn enorm. Er vallen per jaar tientallen miljoenen doden door virusziekten. Laten we hopen dat hieruit een effectief geneesmiddel wordt ontwikkeld.

Bronnen
1. Todd H. Rider et al., Broad-spectrum antiviral therapeutics, PLoS ONE (2011)
2. MIT Lincoln Laboratory researchers develop a technique to cure a broad range of viruses, MIT (2011)

De faag T4 'landt' op een bacterie en injecteert het DNA uit de kop. Het lot van de bacterie is dan bezegeld.

Virustherapie als opvolger voor antibiotica

7 reacties / Ideeën en techniek, Wetenschap / Door Germen Roding / 2 juni 2011 2 juni 2011

Bacteriën zoals EHEC en MRSA worden steeds resistenter tegen antibiotica. Er zijn nu zelfs bacteriën waartegen geen enkel bekend antibioticum meer helpt. Maar misschien is er redding. Uit zeer onverwachte hoek.

Ook bacteriën kunnen ziek worden

Niet alleen wij, maar ook planten, schimmels en zelfs bacteriën kunnen worden getroffen door virusziekten. De meeste virussen zijn zelfs bacterievirussen. Geen wonder: de hoeveelheid bacteriën overtreft alle andere levensvormen, niet alleen in aantal maar ook in massa. Bacterievirussen: bacteriofagen of in het kort: fagen, hechten zich aan een bacterie en injecteren dan het DNA in de bacterie. Vervolgens neemt het DNA van de faag de bacterie over en slaat de bacterie aan het kopiëren (lytische fase). Uiteindelijk barst de bacterie open en komen er honderden tot duizenden faagdeeltjes vrij. Voor een bacterie is een virusziekte uiteindelijk altijd dodelijk (hoewel er fagen bestaan die zich mee vermenigvuldigen met de bacterie, lysogene fagen). Volgens schattingen van biologen zijn zeventig procent van alle bacteriën in zee geïnfecteerd met een faag.

Fagen zijn zeer klein: 200 nanometer, ongeveer duizend atomen lang.

Faagtherapie in Frankrijk en de Sovjetunie
Voor de ontwikkeling van antibiotica tijdens en na de Tweede Wereldoorlog, waren bacteriën als de tuberkelbacil en tetanus gevreesde killers waartegen geen kruid gewassen leek. Geen wonder dat wanhopige wetenschappers over de hele wereld alle mogelijke ideeën uitprobeerden om af te rekenen met deze eencelligen. Al in 1917 was bekend dat er geheimzinnige deeltjes bestonden die bacteriën konden doen openbarsten. In Frankrijk (waar de ontdekking werd gedaan) maakten ontdekkers Hérault en Eliava kennis met elkaar. Eliava reisde naar Georgië, toen onderdeel van de Sovjetunie, en stichtte de Eliava academie, waar grootschalig onderzoek gedaan naar faagtherapie. Hoewel Eliava door de communisten als ‘vijand van het volk’ in 1937 werd geëxecuteerd, overleefde het faagonderzoek dit. In de oorlogsjaren werd in de Sovjetunie faagtherapie met succes toegepast om zieke soldaten te genezen.

Zo injecteert een faag zijn DNA in een bacterie.

Antibiotica laten faagtherapie vergeten
Met de komst van de succesvolle antibiotica verloren de westerse onderzoekers hun interesse in fagen als therapie. Fagen werken immers veel minder snel en doden bacteriën niet tot de laatste cel. Ook werken fagen maar tegen één soort bacterie; met een breedspectrum antibioticum wordt het hele microbiële spectrum weggevaagd en is een kweekje vaak niet nodig.

In de Sovjetunie ging het onderzoek echter door. In onder meer Georgië wordt faagtherapie nu nog steeds op redelijk grote schaal toegepast bij bacteriële infectieziekten en met succes gebruikt om af te rekenen met multiresistente bacteriestammen. Resistentie tegen fagen ontstaat niet snel. Fagen evolueren immers gewoon mee met de bacterie. Als een bacterie faagresistent wordt, kunnen alleen die fagen die deze resistentie kunnen doorbreken, overleven. Omdat diagnose van de juiste bacteriesoort zo moeilijk is, geneest ongeveer 50% van de patiënten met een terminale antibiotica-resistente bacteriële infectie die met fagen wordt behandeld.

Lambda-faag helpt tegen EHEC
Tegen de EHEC-bacterie zou in principe een lytische faag ingezet kunnen worden. EHEC (Entero Haemorrhagische Escherichia Coli) of E. coli O157:H7, is een agressieve variant van de darmbacterie Escherichia coli die zware bloedingen in de ingewanden veroorzaakt. Naar E. coli is heel veel onderzoek naar is gedaan omdat deze bacterie zo veel voorkomt. Daarom werd de lambda-faag, die E. coli aantast, ook al snel ontdekt. In feite werden en worden fagen nu al met succes ingezet om E. coli infecties te behandelen (en E. coli om te bouwen tot een biochemisch fabriekje). De lambda-faag is vooral interessant omdat het ook een lysogene faag is (dus laat de cel niet direct openbarsten). Bij EHEC is het probleem dat er dodelijke toxines vrijkomen als de cel openbarst.

Fagen kennen geen bijwerkingen, hoewel ongeveer een op de vijftig patiënten een allergie tegen fagen ontwikkelt. Fagen zijn natuurlijke organismen en kunnen dus niet worden gepatenteerd. Dat is ook de reden dat farmaceutische giganten weinig interesse hebben voor faagtherapie. Jammer, want als natuurlijk agens zijn fagen als geneesmiddel toegelaten. Ook hier geldt dat de overheid in zal moeten springen om onderzoek te bekostigen. Hoewel fagen de magic bullet van antibiotica niet kunnen evenaren, vormen ze een redelijk succesvolle laatste verdediging tegen dodelijke multiresistente bacteriestammen als alle andere middelen falen. Als er modern onderzoek wordt gedaan naar faagtherapie zal het succespercentage waarschijnlijk snel stijgen.

Het mimivirus heeft meer weg van een zwervende celkern dan van een virus.

Dankzij virussen een celkern?

1 reactie / Wereld, Wetenschap / Door Germen Roding / 30 maart 2011 30 maart 2011

Twee miljard jaar lang was de hoogste levensvorm op aarde een bacterie. Toen gebeurde er iets bijzonders. Er ontstonden organismen met een celkern. Dit leidde er toe dat DNA veel groter en ingewikkelder kon worden, dus ook complexe organismen als dieren en mensen kon beschrijven. Waren virussen hier de oorzaak van?

Zonder celkern geen ontwikkeling
Gedurende meer dan twee miljard jaar was de aarde een uitermate saaie plek voor een bioloog. Leven was er volop, maar dan in de vorm van eindeloos veel bacteriën. In de ondiepe kustwateren groeiden stromatolieten: levende rotsen die bestaan uit bacteriën. Het land was bedekt met een soort slijm, de zee gevuld met blauw-groene algen. Een bacterie kan er niet veel DNA op na houden. Elke keer als deze zich deelt, moet ook het DNA worden gekopieerd. Een bacterie met een groot genoom, veel DNA dus, heeft dus meer energie nodig om zich te delen, een evolutionair nadeel. Ook duurt het delen langer. Bacteriën blijven daardoor altijd simpel, al beschikken ze wel over een eenvoudig inwendig skelet.

Evolutionair zat het leven gevangen in deze paradox, al bestonden (en bestaan er nog steeds) primitieve meercellige organismen bestaande uit bacteriën, de Myxobacteria. Niet voor niets hebben deze slijmbacteriën het grootste DNA van alle bacteriën (10 tot 13 miljoen baseparen): om samenwerking te coÃ¶rdineren is namelijk veel informatie, dus DNA nodig. Bacteriën zitten gewoonlijk rond het miljoen.Myxobacteriën lijken ongeveer het maximum te zijn wat bacteriën aan complexiteit qua onderlinge samenwerking kunnen bereiken.

Meercelligheid
Toen gebeurde er iets bijzonders. Er ontstonden eencelligen met een celkern. Plotseling waren veel grotere genoomgroottes mogelijk. Eencellige eukaryoten zitten rond de tien tot honderd miljoen baseparen. De mens wordt beschreven door rond de 3,2 miljard baseparen. Zeer weinig vergeleken met de longvis (130 miljard) of een zeldzaam bloeiend plantje, Paris japonica met 150 miljard baseparen. Het absolute record, 670 miljard, is in het bezit van de amoebe Polychaos dubium (al is dit onzeker – amoebes bevatten vaak meerdere celkernen en symbiotische eencelligen).

Werd het mimivirus de celkern?
Mogelijk hebben hierbij mimivirussen een rol gespeeld. Mimivirussen hebben meer weg van een zwervende celkern dan van een virus. Het genoom van een mimivirus is naar virusbegrippen extreem groot – 1,18 miljoen baseparen. Mimivirussen bevatten ook enzymen die het virus helpen bij het overnemen van de gastheercel en zelfs eigen t-RNA enzymen: een eigen machinerie om zichzelf te kopiëren dus. Veel onderzoekers denken daarom dat het mimivirus misschien ten grondslag lag aan de celkern. Als een bacterie werd overgenomen door een mimivirus-achtig organisme, zou deze misschien in de loop van miljoenen jaren evolutie er in zijn geslaagd om niet de gastheercel op te blazen, maar deze over te nemen en samen te werken. Mogelijk lukte dit ook met andere bacteriën die nu bekend staan als organellen. Er kwam veel meer energie beschikbaar en de schaal werd groter. Daardoor konden deze organismen ook grotere genomen ontwikkelen, wat weer tot nog grotere en ingewikkelder samenwerkingsvormen kon leiden.

Meer informatie
Mimivirus

Sputnik is het eerst ontdekte virus dat op andere virussen parasiteert.

Virofaag: virus leeft van virus

Laat een reactie achter / Wereld, Wetenschap / Door Germen Roding / 30 maart 2011 30 maart 2011

Virussen zijn dood en maken gebruik van levende cellen om zich te vermenigvuldigen. Toch hebben onderzoekers nu in het Antarctische Organic Lake virofagen ontdekt, virussen die andere virussen nodig hebben om zich voort te planten. De natuur stelt ons telkens weer voor verrassingen…

De nieuwe virofaag werd ontdekt door student Sheree Yau en kreeg de naam Organic Lake Virophage of OLV. Ze ontdekte de nieuwe virofaag toen bepaalde aminozuurvolgordes in een eiwit dat zich in de virusschil bevond, sterk leken op de eerst ontdekte virofaag ooit, Sputnik.

Sputnik werd in 2008 ontdekt in een waterkoeltoren in Parijs. Eerder deze maand kondigden Matthias Fischer en Curtis Suttle de ontdekking aan van een tweede virofaag, het mavirus. De reeks van aminozuren komt op veel meer plaatsen op de wereld voor, variërend van de GalÃ¡pagos Eilanden tot de kist van New Jersey en een zoetwatermeer in Panama. Het lijkt er dus op dat dit type virus wereldwijd voorkomt.

Virofagen kunnen zich alleen in een gastheer voortplanten als deze geïnfecteerd is met een ander virus. Bij de eerst ontdekte virofaag, Sputnik, is dit het reusachtige mamavirus dat amoebes infecteert. Sputnik kaapt het vermenigvuldigingsproces waardoor de amoebe heel veel kopieën van Sputnik in plaats van het mamavirus gaat vervaardigen.

Het nieuwe OLV genoom werd ontdekt binnen de DNA-sequenties van phycodnavirussen (een aan het mama- en mimivirus verwante groep grote virussen die algen infecteren). Naar nu blijkt, houdt OLV het aantal phycodnavirussen in het meertje onder controle, zodat algen zich vaker tot bloei kunnen ontwikkelen.

De ontdekking van deze nieuwe groep virussen kan mogelijk helpen om virusziekten als herpes, hepatitis en AIDS te bestrijden. Latente virussen, die zich verborgen houden in een cel, zijn gevreesd. Mogelijk kan met deze nieuwe klasse virussen na enige genetische manipulatie eindelijk af worden gerekend met deze groep.

Bronnen
Physorg
PNAS (abstract; helaas geen gratis fulltext versie beschikbaar)