Met de ene na de andere bacterie waartegen geen enkel antibioticum meer helpt, zijn onderzoekers koortsachtig op zoek naar een alternatief. Bioloog Martin Wu en zijn student Zhang Weng zijn een vampierbacterie op het spoor gekomen, die enkele gevaarlijke soorten ziekteverwekkende bacteriën leegzuigt.
Resistentie tegen antibiotica snelgroeiend probleem
Het wijdverspreide misbruik van antibiotica in de veeteelt en ook menselijke geneeskunde heeft er toe geleid dat resistentie hand over hand toeneemt. Het gevolg er zijn nu veel hogere concentraties antibioticum nodig dan vroeger, we moeten overstappen op gevaarlijke antibiotica met zeer vervelende bijwerkingen of er helpt zelfs geen een antibioticum meer. Geen wonder dat nu ook alternatieve therapieën steeds populairder worden. In Rusland werd veel onderzoek gedaan naar faagtherapie. Fagen zijn virusdeeltjes die bacteriën aanvallen. Biologen willen nu een andere natuurlijke vijand tegen ziekteverwekkers inzetten: de vampierbacterie Micavibrio aeruginosavorus.
De vampierbacterie (geel) valt een Pseudomonas-cel aan. Bron: UNJ
Vampierbacterie in kaart gebracht
Deze bacterie werd al rond 1980 ontdekt in afvalwater, maar bleek uiterst lastig te kweken of te onderzoeken met traditionele microbiologische technieken. Twee biologen, verbonden aan de University of Virginia’s College of Arts & Sciences, Martin Wu en aio Zhang Wang, hebben het DNA van de bacterie ontcijferd en zijn nu aan het onderzoeken hoe de eencellige leeft.Ze hebben al een aantal nieuwe dingen ontdekt.
De bacterie gaat op zoek naar een prooi – bepaalde andere bacteriën – hecht zichzelf aan de dikke celwand en zuigt voedingsstoffen uit het slachtoffer. Dit doodt de prooi, wat de vampierbacterie een zeer interessant wapen tegen ziekteverwekkers maakt.
Verdedigende slijmlaag baat Pseudomonas niet meer
Een van de bacteriën waar het organisme op jaagt is Pseudomonas aeruginosa, de voornaamste oorzaak van zware longontstekingen bij patiënten met de erfelijke taaislijmziekte. Deze bacterie vormt koloniën die beschermd zijn door een slijmlaag die antibiotica tegenhoudt. Micavibrio wurmt zich zonder problemen door de slijmlaag en neemt de dicht opeengepakte Pseudomonas-cellen te grazen. Wu en Weng zijn vooral geïnteresseerd in de technieken die de bacteriën gebruiken om hun prooi op te sporen en aan te vallen. Ze maken hierbij dankbaar gebruik van de nieuwste technieken.
Precisieaanval laat nuttige bacteriën ongemoeid
Wu wijst er op dat traditionele antibiotica, die werken door de celdeling lam te leggen of het bouwen van een celwand blokkeren, zogeheten ‘superbugs’ laten ontstaan die resistent zijn tegen deze behandeling. Hij denkt dat we nieuwe geneesmiddelen moeten vinden die voorkomen dat zich resistentie ontwikkelt. M. aeruginosavorus is zo kieskeurig, dat de duizenden soorten onschadelijke bacteriën in de natuur en in ons lichaam, met rust worden gelaten. Wu ziet dan ook grote mogelijkheden om de bestaande antibiotica aan te vullen met dit biologische antibioticum dat alleen één soort bacterie aanvalt en de rest ongemoeid laat.
Reiniging afvoerpijpen en implantaten
Bacteriën vormen ook in andere omgevingen dan ons lichaam biofilms. Meestal zijn deze nuttig, denk aan waterzuivering en dergelijke, maar soms zeer ongewenst. In afvoerpijpen en op het oppervlak van implantaten, bijvoorbeeld. Ook hiertegen kan de vampierbacterie ingezet worden.
Genetische manipulatie van de vampierbacterie
Wu denkt dat er meer onderzoek nodig is naar het exacte mechanisme waarmee de bacterie prooi zoekt en aanvalt. Door dit mechanisme genetisch te tweaken zou de bacterie ook op andere gevaarlijke soorten bacteriën kunnen worden losgelaten. Hun collega en medepublicist Daniel Kadouri was eerder betrokken bij onderzoek naar vampierbacteriën[2].
Tetracyclines, een veel gebruikte groep antibiotica, blijkt een zeer negatief effect te hebben op bepaalde mitochondrieën, de energiecentrales van organismen met een celkern zoals planten, de mens en andere dieren. Ongeveer 40-50% van alle antibiotica die in de veeteelt wordt gebruikt, bestaat uit tetracyclines.
Tetracyclines: krachtig, maar gevaarlijk medicijn Tetracyclines (tetra kukloi is klassiek Grieks voor “vier ringen”, vanwege de vier ringen naast elkaar in tetracylinemoleculen) behoren tot de krachtigste antibiotica. Ze werken breedspectrum tegen de meeste bacteriesoorten, hebben vrij weinig bijwerkingen en worden daarom veel voorgeschreven. Helaas zitten er ook een schaduwzijde aan deze groep antibiotica. Ze remmen de groei van kinderen (vooral bot- en tandontwikkeling) en komt van de moeder in moedermelk terecht. Tetracyclines veranderen van structuur en veroorzaken dan niervergiftiging als het medicijn te lang bewaard wordt.
De zandraket in schone (links) en met doxycycline, een veel voorgeschreven tetracycline, vervuilde bodem (rechts). Bron: artikel.
Remming van plantengroei
Bij het lijstje van bijwerkingen kunnen nu ook zeer schadelijke gevolgen op in ieder geval één plantensoort (de enige die onderzocht is) en verschillende diersoorten, fruitvliegen, spoelwormen en muizen, genoemd worden. De groei van de zandraket (Arabidopsis thaliana) blijft zeer sterk achter in met tetracyclines vervuilde grond, zelfs bij zeer lage concentraties. Vee wordt volgepompt met antibiotica, vooral tetracyclines, die in mest terecht komen. In de VS, en vermoedelijk in Nederland ook, gaat 80% van alle antibiotica naar vee. Arabidopsis is de labmuis onder de planten.
De bacteriën in ons
De reden: tetracyclines verstikken mitochondrieën. In het verre verleden waren mitochondrieën zelfstandige bacteriën, die zich vestigden in eukaryote cellen: de voorouders van planten, dieren en de mens. Hier vormden ze welkome gasten: dankzij mitochondrieën kunnen cellen meer dan tien keer zoveel energie halen uit suikers en vetten. Deze extra energie maakt actieve, complexe cellen zoals spiercellen en zenuwcellen, kortom ons, mogelijk. Later in de evolutie werden mitochondrieën steeds meer uitgekleed: hun DNA zit nu bijna helemaal in de celkern, er zijn slechts enkele genen in de mitochondrieën zelf over. Toch blijven mitochondriën bacteriën. Dit effect is dus niet verrassend.
De onderzoekers wijzen ook op een bijkomend vervelend effect. Tetracyclines worden vaak in proeven gebruikt om bepaalde genen aan en uit te zetten. Nu ze de activiteit van mitochondrieën drastisch lijken te verstoren, kunnen, zo lijkt het, veel experimenten overgedaan worden.
Klein lichtpuntje
Is het gehele verhaal kommer en kwel? Nee. Naar blijkt, groeien met tetracycline behandelde organismen weliswaar langzamer, maar leven ze wel iets langer. Wellicht speelt dit effect ook bij mensen. De vraag is of deze extra levensjaren opwegen tegen het verlies van energie. Toch maar vegetariër worden?
Het zag er tot nu toe steeds somberder uit. Bacteriën evolueren snel en worden in hoog tempo resistent tegen antibiotica. Met de ontdekking van teixobactin, de eerste van een compleet nieuwe klasse antibiotica, lijken de kansen gekeerd. Hebben we nu eindelijk een allesvernietigend wapen tegen sommige van de ergste ziekten ooit?
Resistentieloos antibioticum?
In nieuw onderzoek slaagden hoogleraar Kim Lewis en zijn onderzoeksgroep erin om een antibioticum te ontwikkelen, dat ziekteverwekkers uitschakelt zonder dat deze resistent worden. Iets dat onmogelijk is volgens zekere gevestigde microbiologische theorieën. Lewis haalde hiermee zelfs de heilige graal voor wetenschappers: een publicatie in het toptijdschrift Nature. Teixobactin werd ontdekt toen Lewis en zijn team een nieuwe methode ontwikkelden om tot dusver niet in het lab te kweken bodembacteriën te kweken. Al miljarden jaren voeren bacteriën onderling geregeld een biochemische oorlog op leven en dood, en Lewis slaagde er in een van hun wapens te ontdekken. En niet zomaar een wapen. Een antibioticum dat er in slaagt, tot dusver bijna onbehandelbare ziekteverwekkers als de tuberkelbacil en MRSA te doden.
Aan deze dodelijke eencellige, de tuberkelbacil, sterven jaarlijks nog miljoenen mensen. Zullen we deze moordenaar hun eindelijk met wortel en tak uit kunnen roeien?
Verborgen antibiotica in de bodem
Bodembacteriën hebben de meerderheid van alle bekende antibiotica opgeleverd, wat geen wonder is: verreweg de meeste bacteriën leven in de bodem, met miljarden per gram, maar slechts 1% van de bodembacteriën kan in het lab gekweekt worden. Deze beperkte populatie was in de jaren zestig al volledig uitgekamd. Tijd dus om de overige 99% te verkennen, en dit is wat Lewis en zijn team deden. Ze ontwikkelden nieuwe methoden om deze bacteriën in het lab te kunnen kweken en brachten deze onder in het biotechbedrijf NovoBiotic. Hun bedrijf ontwikkelde hiervoor de iChip, een miniatuur kweekomgeving, ontwikkeld door het team van Epstein, Novobiotic heeft nu 50.000 lijnen tot dusver niet gekweekte bacteriën onderzocht en in dit proces 25 nieuwe antibiotica gevonden. Hiervan is teixobactin de meest recente en ook veelbelovendste, aldus Lewis.
Teixobactin werd ontdekt tijdens een routineonderzoek van microbieel materiaal. Vervolgens testte Lewis het middel op resistentieverwekking en vond geen gemuteerde MRSA en Mycobacterium tuberculosum die resistent waren geworden tegen teixobactin. Teixobactin werkt, zo lijkt het, in op verschillende belangrijke biochemische productieroutes in de bacteriecel, waarmee de bacterie componenten voor de dikke, beschermende celwal aanmaakt. Tot 2015 toe is er geen antibioticum gevonden dat geen resistentie opleverde. Teixobactin is hiermee uniek.
Hoe werkt teixobactin?
Teixobactin tast geen eiwitten aan, maar bacteriële lipiden (vetten). Een dubbele laag fosfolipiden vormt het celmembraan bij soorten zoals de mens. Bacteriën en planten beschikken daarnaast nog over een dikke celwand. Omdat teixobactin zich hecht aan de voorgangers voor deze lipiden, kunnen bacteriën niet groeien en zichzelf delen. Dat zorgt er voor dat ons afweersysteem korte metten kan maken met de bacteriën. Dit verklaart, vermoedelijk, ook waarom de uiterst hardnekkige bacteriën S. aureus en M. tuberculosum er zelfs na 27 dagen blootstelling aan subletale doses teixobactin er maar niet in slaagden resistentie te ontwikkelen.
Kunnen we nu eindelijk levens redden?
Uiteraard zal er nog heel wat onderzoek overheen gaan voordat teixobactin als effectieve therapie ingezet kan worden, als dat al ooit gebeurt. Sommige potentiële antibiotica zijn giftig voor de mens, of kennen ernstige bijwerkingen. Teixobactin is alleen werkzaam tegen grampositieve bacteriën, niet tegen gramnegatieve bacteriën, waartoe veel andere ziektenverwekkers behoren. Aan de andere kant: als teixobactin geen resistenties opwekt, zijn er waarschijnlijk meer nog onontdekte antibiotica met dezelfde eigenschap. Farmaceutische giganten voelen er weinig voor te investeren in nieuwe antibiotica, omdat deze waarschijnlijk weinig voorgeschreven zullen worden. Dit voorkomt namelijk de ontwikkeling van resistentie. Dit is overigens weer een uitstekend argument, waarom universiteiten, internationale overheden en non-profit organisaties, de ontwikkeling van medicijnen moeten overnemen van de farmaceuten. We moeten het voortbestaan van mensenlevens niet af laten hangen van graaimanagers en kortzichtige aandeelhouders. en de totale oorlog verklaren aan armoede, ziekte en dood.
Lewis bereikte al eerder een medische doorbraak. Hij ontdekte een middel om de ‘slapende persistoren’ van MR staphylococcus aureus uit te schakelen, de reden waarom deze ziekteverwekker zo hardnekkig bestand is tegen antibiotica.
Antibiotica zijn geneesmiddelen die de groei van bacteriën remmen of bacteriën doden. Antibiotica zijn van groot belang voor een goede behandeling van bacteriële infecties. Door het veelvuldig en onzorgvuldig gebruik van antibiotica, zijn er steeds meer bacteriën hier resistent voor geworden. Deze bacteriën zijn ongevoelig geworden voor de werkzame stoffen van dit soort geneesmiddelen. Het is een potentieel groot gevaar als niet tijdig de juiste maatregelen worden gevonden om deze trend te keren.
ZEMBLA
Op donderdag 10 januari 2013 zond het programma ZEMBLA een documentaire uit over de toenemende antibiotica-resistentie. Het was het derde deel uit de reeks ‘Antibiotica Alarm’. In 2010 en 2011 heeft het programma ook aandacht besteed aan dit thema. De betreffende uitzending van 10 januari is hier te vinden. Er geldt een beperkte beschikbaarheid tot en met zaterdag 9 februari 2013.
Superbacterie
De bacterie Staphylococcus aureus wordt snel resistent tegen de bekende antibiotica.
Door deze toenemende resistentie ontstaan ook zogenaamde ‘superbacteriën’. Dit zijn bacteriën die bestand zijn tegen de sterkste antibiotica. Het bekendste voorbeeld is de ‘New Delhi superbacterie’ die ook in de uitzending wordt genoemd. Ontstaan in India door de slechte hygiënische omstandigheden en het overvloedig verkeerd gebruik van antibiotica, bevat het een gen wat het NDM-1-enzym produceert die de resistentie veroorzaakt. Het grote gevaar is dat deze gen ook kan worden overgedragen op andere bacteriën die normaal gesproken wel op antibiotica reageren. Echter als ze deze gen gaan dragen zijn ze niet meer meer te genezen met reguliere antibiotica.
Door het vele reizen en de vele wereldwijde contacten, is het mogelijk dat resistente bacteriën zich over de hele wereld verspreiden en andere bacteriën gaan besmetten. Hierdoor veranderen deze anders normale bacteriën in superbacteriën. Daarom is het van groot belang om verdere verspreiding zoveel mogelijk te beperken, voorzichtig te zijn met het gebruik van de huidige antibiotica en op zoek te gaan nieuwe oplossingen om dit probleem aan te pakken. In een eerder artikel op deze site is al gepleit voor een verbod op het gebruik van antibiotica in de veeteelt en spaarzaam gebruik bij mensen.
Toerisme
Toerisme en ook het medisch toerisme vormen een groot risico voor verdere verspreiding. Medisch toerisme betekent dat je in een land als India je laat opereren, omdat het goedkoper is en/of er meer mogelijkheden zijn dan in het land van herkomst. Hierbij valt te denken aan cosmetische chirurgie of orgaantransplantaties. Tijdens een operatie in een land als India loop je een verhoogd risico op een infectie met een resistente bacterie. Ook als gewone toerist is het mogelijk om via drinkwater of voedsel een drager te worden van deze bacterie. Besmetting vindt plaats op het moment dat de bacterie zich in de rest van het lichaam zich weet te verspreiden. Dit is bijvoorbeeld mogelijk als de bacterie in de bloedbaan van het lichaam van de drager terecht komt.
Door het grote besmettingsgevaar van de superbacterie is het van groot belang om ziekenhuizen zo hygiënisch mogelijk te werken om verdere verspreiding te voorkomen. Patiënten die met een resistente bacterie geïnfecteerd zijn, kunnen in quarantaine worden gezet om met steeds zwaardere antibiotica behandeld te worden. De uitzending van ZEMBLA laat zien dat er al superbacteriën zijn met resistentie voor alle bekende antibiotica. De bekende antibiotica waarvan het bekend is dat ze nog werken in bepaalde landen zoals Australië, worden daarom daar ook zo spaarzaam mogelijk ingezet om te voorkomen dat de daar aanwezige superbacteriën alsnog resistent worden.
Op het moment dat het niet meer mogelijk is om met antibiotica een infectie te stoppen, en een patiënt is in levensgevaar, dan is er uiteindelijk maar 1 oplossing mogelijk: amputatie. Hierbij wordt dan het gedeelte van het lichaam verwijderd wat geïnfecteerd is met de superbacterie om verdere verspreiding te voorkomen. Dit is de methode van behandeling die gebruikelijk was voor de doorbraak van de antibiotica in de moderne geneeskunde.
Nieuwe antibiotica en goede hygiëne
Ook maakt deze aflevering van ZEMBLA duidelijk waarom het ontwikkelen van nieuwe antibiotica voor de farmaceutische industrie niet zo interessant is: het levert te weinig geld op. De patenten van de bestaande antibiotica zijn bijna allemaal verlopen en het ontwikkelen van nieuwe antibiotica kost erg veel geld. Verder werken antibiotica ook erg goed. Je bent regelmatig snel genezen en hoeft daardoor maar relatief kort gebruik te maken van deze medicijnen.
Tot het moment dat er echt een volwaardige oplossing is, zal het beperkt gebruik van antibiotica en vooral ook een goede hygiëne in bijvoorbeeld ziekenhuizen van groot belang zijn om verdere verspreiding te voorkomen. Het gevaar hierbij is dat door de economische crisis er minder geld beschikbaar is voor preventieve maatregelen. Volgens de ZEMBLA-aflevering is dit te zien in landen als Spanje en Griekenland waar de verspreiding aan het toenemen is.
Al miljarden jaren bestrijden bacteriën elkaar met vaak ingenieuze wapens. Steeds meer succesnummers uit dit uitgebreide wapenarsenaal worden nu tot medicijn omgetoverd.
Bacterieel wapenarsenaal
Bacteriën barsten soms open als kamikazestrijders die grote hoeveelheden geautomatiseerde wapens loslaten om vijandige bacteriën te vernietigen. Opmerkelijk genoeg richten deze wapens zich alleen op bepaalde klassen vijanden. Deze kunnen andere bacteriën zijn, maar ook protozoën of zelfs meercellige dieren, zoals mensen. Het goede nieuws is dat we nu steeds meer in staat zijn deze wapens te herprogrammeren en op de bacteriën zelf te richten. Zo kunnen we probleembacteriën uitschakelen terwijl we menselijke lichaamscellen en onschadelijke bacteriën onaangetast laten. De mogelijkheden zijn zeer groot – zo kunnen we allerlei biologische problemen bestrijden, variërend van insectenplagen tot bacteriën die voedselvergiftiging veroorzaken.
Pyocines zijn in feite bacterievirussen (fagen) zonder kop.
Eén harpoenkogel doodt hele bacterie
In 1954 ontdekte microbioloog François Jacob op het Institut Pasteur in Parijs dat een stam van de gevaarlijke ziekenhuisbacterie Pseudomonas aeruginosa een andere stam van dezelfde soort aanviel met een biochemische substantie. Deze stof, door Jacob pyocine genoemd, bleek alleen actief tegen deze soort, niet tegen andere soorten. Zeer uitzonderlijk voor een antibioticum.
Pyocines bleken niet alleen zeer selectief, ze bleken ook extreem krachtig. Eén enkel deeltje is al genoeg om een bacterie te doden. Andere onderzoekers ontdekten dat pyocines nog groot zijn vergeleken met de meeste toxines die bacteriën uitscheiden om met hun vijanden af te rekenen. Wanneer ze onder een elektronenmicroscoop werden gelegd, bleken de pyocines veel weg te hebben van raketten: een dikke buis met verschillende vezels, stekend uit één kant. De deeltjes zijn een combinatie van een drijvende mijn en een harpoen. In de dikke buis is een tweede, nauwere buis. Als de vezels het oppervlak van een cel raken, trekt de buitenste buis samen en perst de binnenste buis door de celwand van de cel, waardoor deze wordt vernietigd. Nog opmerkelijker: deze wapens werken alleen op specifieke soorten bacteriën en laten alle andere soorten ongemoeid.
Harpoengeweren vragen zelfmoordmissie Ook veel andere bacteriën produceren een dergelijke ‘slimme kruisraket’. Zo zijn er bacteriesoorten zoals entomophila, die insekten aanvallen. Het insekt stopt met eten en na een aantal maanden, als het insekt verzwakt is, zwermen de bacteriën uit en doen zich tegoed aan het weefsel van het insekt. Er is alleen een nadeel aan dit wapen: hun afmetingen zijn zo groot dat de bacteriën ze niet door hun dikke celwand kunnen wurmen. Ze loslaten vereist dus dat de bacterie zelfmoord pleegt. Dat dit toch gebeurt, komt omdat bacteriën meercelliger zijn dan ze lijken. Bacteriën van een bepaalde stam zijn genetisch nauw verwant en werken vaak intensief samen. Door zichzelf op te offeren om concurrerende bacteriën uit te schakelen, helpt een bacterie toch zijn eigen genen vooruit.
Lichtgevende bacterie werkt samen met worm en: bacterie-bajonet
Tijdens de Amerikaanse Burgeroorlog werden soldaten binnengebracht met lichtgevende wonden. Onderzoekers vermoeden nu dat de bacterie Photorhabdus hier wel eens verantwoordelijk voor had kunnen zijn. Wormen dragen deze eencellige in hun ingewanden en laten ze vrij als ze zich in een insekt hebben geboord. De bacteriën doden de gastheer vervolgens met een reeks wapens, waaronder een variant van de biologische raket. Het inwendige van het insect verandert in vloeistof en gaat licht geven als de bacteriën zich voeden. In tegenstelling tot andere soorten kan Photorhabdus de onderdelen van de harpoenen buiten zijn cel in elkaar zetten, waardoor de cel geen zelfmoord hoeft te plegen. Ook kan Photorhabdus de harpoenen laden met verschillende toxines,vermoedelijk elk voor een ander insekt. Ze zijn overigens extreem dodelijk: een insekt sterft binnen een kwartier na injectie. Andere bacteriën werken met iets dat lijkt op een bajonet. Speren steken uit de celwand en steken andere cellen waarmee de bacterie in aanraking komt. Sommige soorten hebben een giftige punt of injecteren gif en zijn in staat ook zoogdiercellen te doden. Of amoeben of witte bloedlichaampjes van binnen uit te doden.
Overgenomen van fagen?
Fagen zijn bacterievirussen. Deze vertonen een opmerkelijke gelijkenis met de slimme harpoenen, alleen fagen injecteren hun gastheer met DNA in plaats van deze te doden. Deze bacterie verandert in een faagfabriek en barst uiteindelijk open, waarbij een wolk fagen vrijkomt. De meeste microbiologen in het veld geloven daarom dat een faag ooit zijn genen ingebouwd heeft in een bacterie, waarbij deze nu in staat is faagachtige structuren te bouwen. De R-type pyocine die door Jacob is ontdekt lijkt inderdaad als twee druppels water op de “contractile-tailed” faag zonder capsule met DNA. Het type VI uitscheidingssysteem lijkt ook al op deze faag, deze keer zonder capsule en grijphaken. Een ander type pyocine met een buigzame buis lijkt een lambda-faag, maar dan zonder DNA-capsule. In tegenstelling tot fagen, die er natuurlijk alle belang bij hebben hun gastheer in leven te houden en dus de celwand op een of andere manier sluiten, slopen de pyocines effectief de cel waar ze zich aanhechten.
Wapens worden gekaapt
Dit bracht onderzoekers van AvidBiotics of South San Francisco, California op een idee. Zou je niet de grijpers van een bacteriespecifieke faag op een pyocine voor een andere soort kunnen zetten? Voor vrijwel iedere bacteriesoort is er wel een faag die zich richt op deze soort. Je hoeft dan alleen uit deze faag het DNA dat codeert voor de grijpers voor die nieuwe bacteriesoort te halen en dit samen te voegen met de romp-pyocine. Wat je dan krijgt is een zeer selectief biowapen. Het grote nadeel van antibiotica is dat je hiermee ook de naar schatting meerdere kilo’s nuttige bacteriën in en op ons lichaam ernstig aantast, waardoor ziekteverwekkende bacteriën geen concurrenten meer en dus vrij spel hebben. Met deze “magische kogel” is dat nadeel er niet. Een eerste experiment in 2008 verliep succesvol. In plaats van het vorige slachtoffer viel de pyocine nu E. coli aan. Als volgende, commercieel meer interessante, stap zette het team nu de aanval in op de beruchte E. coli variant O157:H7, beter bekend als de dodelijke EHEC-bacterie. Bij konijnen met deze bacterie bleek deze pyocine inderdaad symptomen als diarree te voorkomen of te verminderen. Het bedrijf heeft ook pyocines tegen Salmonella, Shigella en EHEC ontwikkeld en werkt nu aan een variant tegen de cholerabacterie.
Ingewandsziekten, longinfecties en biologische gewasbescherming
Pyocines zijn vooral interessant voor ingewandinfecties, omdat ons immuunsysteem direct de aanval inzet op pyocines in de bloedbaan, wat de therapie snel ineffectief zou maken. Om soortgelijke redenen kunen pyocines ook in de longen worden ingezet door middel van inhalers. Ook wordt er gewerkt aan pyocines die voedsel beschermen tegen infectie door bacteriën die voedselvergiftiging veroorzaken. Weliswaar kunnen de bacteriën ontsnappen aan pyocine-aanvallen door geen suikers meer aan te maken, maar juist deze suikers helpen ze aan celwanden te kleven, wat ze dus veel minder gevaarlijk maakt. Ook is nu de aanval ingezet op de Nieuw Zeelandse grasengerlingen. Nu worden deze al biologisch bestreden met S. entomophila, maar wanneer deze besproeid worden met pyocines, stoppen ze binnen een dag met eten. Ook kunnen ze gebruikt worden om medicijnen af te leveren bij bepaalde cellen (gesteld dat het immuunsysteemprobleem opgelost wordt uiteraard)
Voorbij faagtherapie
Al tientallen jaren wordt met wisselend succes geëxperimenteerd met faagtherapie: bacterievirussen gebruiken om bacteriën te doden. Helaas zijn fagen onvoorspelbaar. Zo kreeg de dodelijke EHEC-bacterie zijn genen van een faag. Wel beschikken fagen over nuttige technieken om tegen bacteriën te gebruiken. Zo gebruiken ze een enzym, lysine, om de celwand van een bacterie open te breken als de bacterie gereed is met faagdeeltjes te produceren. Lysine breekt door de celwand van een bacterie waardoor deze openbarst. Lysine vernietigt sommige soorten bacteriën ook vanaf de buitenkant. Inderdaad slaagde in 2010 microbioloog Vincent Fischetti er met zijn collega’s van de Rockefeller University in New York in om met een lysine uit een faag, multiresistente MRSA-bacteriën op de huid van een laboratoriummuis uit te schakelen. Op dit moment wordt deze ontdekking omgezet in een medicijn. Een andere onderzoeksgroep, deze keer van het Amerikaanse ministerie van Landbouw, is bezig drie lysines samen te smelten tot één medicijn,. Omdat deze lysines elk een ander onderdeel van de celwand aanvallen, is de kans vrij klein dat zich een resistentie ontwikkelt.
Met stukjes si-RNA kunnen bepaalde genen tot zwijgen worden gebracht. Ideaal natuurlijk als dat gen toevallig essentieel is voor een kwaadaardige cholerabacil. Is dit de oplossing voor de antibioticacrisis? Het Pentagon denkt van wel.
Zo werkt siRNA. Een plasmide (mini-chromosoom) met DNA wordt in de bacterie in RNA gekopieerd. Dit SiRNA hecht zich aan de messenger RNA, waardoor de bacterie niet meer dat eiwit kan maken en sterft.
Antibiotica downloaden
In een wereld waarin steeds meer antibiotica onwerkzaam worden en apparatuur om eigen biologische ziekteverwekkers te ontwerpen binnen bereik komt van steeds meer zieke geesten, is een ding duidelijk. Het huidige systeem om ziekten te stoppen is hopeloos ouderwets. Het kost maanden om een werkend vaccin te bereiden, om van een werkend antibioticum nog maar te zwijgen. Vooral als biowapens worden ingezet is het letterlijk van levensbelang snel, heel snel, een biochemisch antwoord klaar te hebben staan, mocht een multiresistente ziekteverwekker klaar staan. DARPA, de onderzoekspoot van het Pentagon, heeft daarom een soort prijsvraag uitgeschreven voor onderzoekers die een methode kunnen ontwikkelen om snel si-RNA te produceren en dit in de vorm van nanodeeltjes te kunnen verspreiden in het lichaam van militairen.
Si-RNA: gen-blokkerend puzzelstuk
RNA is, zoals jullie als trouwe lezers van Visionair allemaal uiteraard weten, een soort afschrift van DNA, die weer door een ribosoom wordt vertaald in een eiwit. Si-RNA is RNA, maar dan met een basevolgorde die exact omgekeerd is van die van het RNA-afschrift (messenger-RNA) van een bepaald type gen. Het gevolg: het ribosoom kan het RNA niet meer lezen en dus kan dat eiwit niet meer gemaakt worden. Heel vervelend voor een bacterie die net bezig is je behoorlijk ziek te maken en dat eiwit nodig heeft om te groeien of om een bepaalde gifstof aan te maken. Die bacterie is er dan domweg geweest. Er zijn nog wat complicaties. Zo moet je er voor zorgen dat siRNA in de bacteriecel terecht komt (bacteriën hebben een stevige celwand). Omdat siRNA zeer specifiek op een bepaald gen werkt zijn er geen schadelijke neveneffecten: in andere bacteriën en menselijke cellen valt het instabiele RNA vanzelf uit elkaar.
Medikit
Helemaal mooi is natuurlijk een soort Star Trek-achtige medikit die voortdurend de laatste biopatterns downloadt uit een online database, met een RNA nanosampler het siRNA samenstelt, vermenigvuldigt en de soldaat of patiënt injecteert met siRNA dat op maat voor de laatste biologische dreigingen is geschreven. Toevallig afgestudeerd biogeneticus en naarstig op zoek naar een gig? Het DARPA voorstel schuift in de eerste fase ongeveer anderhalve ton in dollars.
Deze uitvinding gaat waarschijnlijk ook heel wat mensenlevens redden, dus ook om die reden: gewoon doen.
Bacteriën zoals EHEC en MRSA worden steeds resistenter tegen antibiotica. Er zijn nu zelfs bacteriën waartegen geen enkel bekend antibioticum meer helpt. Maar misschien is er redding. Uit zeer onverwachte hoek.
Ook bacteriën kunnen ziek worden
De faag T4 'landt' op een bacterie en injecteert het DNA uit de kop. Het lot van de bacterie is dan bezegeld.
Niet alleen wij, maar ook planten, schimmels en zelfs bacteriën kunnen worden getroffen door virusziekten. De meeste virussen zijn zelfs bacterievirussen. Geen wonder: de hoeveelheid bacteriën overtreft alle andere levensvormen, niet alleen in aantal maar ook in massa. Bacterievirussen: bacteriofagen of in het kort: fagen, hechten zich aan een bacterie en injecteren dan het DNA in de bacterie. Vervolgens neemt het DNA van de faag de bacterie over en slaat de bacterie aan het kopiëren (lytische fase). Uiteindelijk barst de bacterie open en komen er honderden tot duizenden faagdeeltjes vrij. Voor een bacterie is een virusziekte uiteindelijk altijd dodelijk (hoewel er fagen bestaan die zich mee vermenigvuldigen met de bacterie, lysogene fagen). Volgens schattingen van biologen zijn zeventig procent van alle bacteriën in zee geïnfecteerd met een faag.
Fagen zijn zeer klein: 200 nanometer, ongeveer duizend atomen lang.
Faagtherapie in Frankrijk en de Sovjetunie
Voor de ontwikkeling van antibiotica tijdens en na de Tweede Wereldoorlog, waren bacteriën als de tuberkelbacil en tetanus gevreesde killers waartegen geen kruid gewassen leek. Geen wonder dat wanhopige wetenschappers over de hele wereld alle mogelijke ideeën uitprobeerden om af te rekenen met deze eencelligen. Al in 1917 was bekend dat er geheimzinnige deeltjes bestonden die bacteriën konden doen openbarsten. In Frankrijk (waar de ontdekking werd gedaan) maakten ontdekkers Hérault en Eliava kennis met elkaar. Eliava reisde naar Georgië, toen onderdeel van de Sovjetunie, en stichtte de Eliava academie, waar grootschalig onderzoek gedaan naar faagtherapie. Hoewel Eliava door de communisten als ‘vijand van het volk’ in 1937 werd geëxecuteerd, overleefde het faagonderzoek dit. In de oorlogsjaren werd in de Sovjetunie faagtherapie met succes toegepast om zieke soldaten te genezen.
Zo injecteert een faag zijn DNA in een bacterie.
Antibiotica laten faagtherapie vergeten
Met de komst van de succesvolle antibiotica verloren de westerse onderzoekers hun interesse in fagen als therapie. Fagen werken immers veel minder snel en doden bacteriën niet tot de laatste cel. Ook werken fagen maar tegen één soort bacterie; met een breedspectrum antibioticum wordt het hele microbiële spectrum weggevaagd en is een kweekje vaak niet nodig.
In de Sovjetunie ging het onderzoek echter door. In onder meer Georgië wordt faagtherapie nu nog steeds op redelijk grote schaal toegepast bij bacteriële infectieziekten en met succes gebruikt om af te rekenen met multiresistente bacteriestammen. Resistentie tegen fagen ontstaat niet snel. Fagen evolueren immers gewoon mee met de bacterie. Als een bacterie faagresistent wordt, kunnen alleen die fagen die deze resistentie kunnen doorbreken, overleven. Omdat diagnose van de juiste bacteriesoort zo moeilijk is, geneest ongeveer 50% van de patiënten met een terminale antibiotica-resistente bacteriële infectie die met fagen wordt behandeld.
Lambda-faag helpt tegen EHEC
Tegen de EHEC-bacterie zou in principe een lytische faag ingezet kunnen worden. EHEC (Entero Haemorrhagische Escherichia Coli) of E. coli O157:H7, is een agressieve variant van de darmbacterie Escherichia coli die zware bloedingen in de ingewanden veroorzaakt. Naar E. coli is heel veel onderzoek naar is gedaan omdat deze bacterie zo veel voorkomt. Daarom werd de lambda-faag, die E. coli aantast, ook al snel ontdekt. In feite werden en worden fagen nu al met succes ingezet om E. coli infecties te behandelen (en E. coli om te bouwen tot een biochemisch fabriekje). De lambda-faag is vooral interessant omdat het ook een lysogene faag is (dus laat de cel niet direct openbarsten). Bij EHEC is het probleem dat er dodelijke toxines vrijkomen als de cel openbarst.
Fagen kennen geen bijwerkingen, hoewel ongeveer een op de vijftig patiënten een allergie tegen fagen ontwikkelt. Fagen zijn natuurlijke organismen en kunnen dus niet worden gepatenteerd. Dat is ook de reden dat farmaceutische giganten weinig interesse hebben voor faagtherapie. Jammer, want als natuurlijk agens zijn fagen als geneesmiddel toegelaten. Ook hier geldt dat de overheid in zal moeten springen om onderzoek te bekostigen. Hoewel fagen de magic bullet van antibiotica niet kunnen evenaren, vormen ze een redelijk succesvolle laatste verdediging tegen dodelijke multiresistente bacteriestammen als alle andere middelen falen. Als er modern onderzoek wordt gedaan naar faagtherapie zal het succespercentage waarschijnlijk snel stijgen.
Alleen een totaal Europees verbod op gebruik van antibiotica in de veeteelt en een zeer spaarzaam gebruik van antibiotica bij mensen, kan voorkomen dat we zullen worden geteisterd door een epidemie van resistente bacteriën.
Een einde aan bacteriële infectieziektes
We kunnen het ons moeilijk voorstellen, maar tot ongeveer zeventig jaar geleden stierven mensen massaal aan bacteriële infecties. In feite stierven bij veldslagen meer mensen door wondinfecties en andere ziekten dan door wapens.
Door een baanbrekende ontdekking werd een substantie bekend die bacteriën doodde zonder bijwerkingen op de meeste mensen (sommigen hebben een penicilline-allergie).Vroeger dodelijke infecties konden met een serie injecties met penicilline worden genezen. Penicilline was de eerste van een reeks antibiotica. Al snel werden chloramfenicol, ampicilline, tetracyclines en dergelijke ontwikkeld. Bacteriële infectieziekten, die miljoenen slachtoffers eisten, leken iets van het verleden. Nooit meer zouden er mensen overlijden aan ziekten als longontsteking of cholera. Ook veehouders grijpen gretig en diep in de snoepdoos met medicijnen. Zonder al die lastige infecties groeien dieren veel harder en kunnen ze goedkoper vlees en melk produceren.
Resistentie rukt op
De bacterie Staphylococcus aureus wordt snel resistent tegen de bekende antibiotica.
Helaas blijkt al snel dat de bacteriën zich niet bij hun tijdelijke nederlaag neerleggen. Al gauw zijn duizenden malen hogere doses penicilline nodig dan vroeger. De farmaceutische industrie zoekt – en vindt – vervangende antibiotica, waartegen de bacteriën na verloop van tijd echter ook resistent worden. Er is een voortdurende wapenwedloop tussen bacteriën en de farmaceutische onderzoekers. Helaas lijkt het er de laatste jaren steeds meer op dat we deze race aan het verliezen zijn. Bacteriën worden sneller resistent dan er nieuwe antibiotica ontdekt of ontwikkeld worden. Antibiotica als penicilline en chloramphenicol verloren al langer geleden hun werking. Vooral de agressieve keelbacterie Staphylococcus aureus blijkt razendsnel resistent te worden. In 1996 kon MRSA (methicilline-resistente staphylococcus aureus) alleen nog met het giftige antibioticum vancomycine (dat de nodige vervelende bijwerkingen heeft) behandeld te worden. In 2002 dook echter de eerste VRSA (vancomycine-resistente staphylococcus aureus) op. Op dit moment grijpen artsen naar het nog onaantrekkelijker tigecycline, dat een verhoogde sterftekans met zich meebrengt.
Staphylococcus aureus is geen uitzondering. Ook E. coli en andere probleembacteriën worden in hoog tempo resistent tegen een indrukwekkende verzameling antibiotica. Artsen zitten steeds meer met hun handen in het haar en proberen door spaarzaam met antibiotica om te springen de infectie te remmen. Erg helpen doet het niet.
Antibioticamisbruik in de veeteelt
Geen wonder. Het antibioticagebruik in de veeteelt gaat nog steeds vrijwel onverminderd door. Vooral in de VS wordt uiterst kwistig omgesprongen met antibiotica en daarom komt in ongeveer een kwart van de kip en het varkensvlees MRSA voor. In Nederland is dit gezien het antibioticamisbruik vermoedelijk niet veel anders. Eet smakelijk.
Antibiotica worden in de veeteelt veel vaker gebruikt dan bij mensen.
Bij een aantal mensen komt allergie tegen varkensvlees voor. Mogelijk heeft dit te maken met het massale antibioticamisbruik. Ook hier in Europa is antibioticamisbruik in de veeteelt schering en inslag. In tegenstelling tot artsen, is er voor veeartsen geen enkele beperking wat betreft antibioticagebruik. Integendeel, ze verdienen er extra door, want medicijnverkoop is een belangrijke inkomstenbron voor veeartsen.
Geen wonder dus dat de multiresistente bacteriestammen oprukken en dat de eerste slachtoffers vaak veehouders en hun gezin zijn. Veel artsen willen daarom geen kip meer eten. Het door het CDA gedomineerde landbouwministerie vertikt het helaas om keihard in te grijpen. Dat het anders kan, bewijzen de Denen. Daar is het antibioticamisbruik rigoureus aangepakt, wat nauwelijks extra kosten voor de boeren met zich meebracht.
Verbied alle antibiotica in de veeteelt; voer een label in voor antibioticavrij vlees
In vlees blijven resten antibiotica achter, die bij het eten van vlees op worden genomen. Het gevolg is dat darmbacteriën en bacteriën elders in het lichaam resistent worden tegen antibiotica. Ook krijgen vleeseters grote hoeveelheden antibiotica-resistente bacteriën binnen. Een voor de volksgezondheid zeer schadelijke situatie.
De beste maatregel is uiteraard alle, of verreweg de meeste, antibiotica alleen voor menselijk gebruik te reserveren. Boeren en veeartsen die deze regels overtreden, mogen strenge sancties, zoals gedwongen sluiting van het bedrijf, tegemoet zien. Ook antibiotica-bevattend vlees uit het buitenland wordt geweerd, of voorzien van een grote waarschuwingssticker als Europese regels dit verbieden. Een andere oplossing is een keurmerk voor alle vlees dat antibiotica- en MRSA-vrij is, in te voeren.
Uiteraard valt het nodige gejammer van lobbyisten te verwachten. Zij kunnen publiekelijk aan de schandpaal worden genageld als wat ze zijn: gewetenloze opportunisten die mensenlevens in gevaar brengen voor een twijfelachtig beetje (ongeveer een procent, volgens de WHO, (2)) extra winst.
