mensheid

Ongeveer 2,4 miljoen jaar geleden vond een enkele mutatie plaats, die leidt tot de vorming van veel meer dwarsverbindingen tussen hersencellen. Opmerkelijk genoeg is dit ook de tijd dat het oudste gereedschap is gevonden en dat ons geslacht Homo zich afsplitste van de Australopithecus. Is nu eindelijk het moment bekend dat de mens echt mens werd?

Tweede kopie maakte ons mens
Zou een extra kopie, daterend van 2,4 miljoen jaar geleden, van een gen dat betrokken is bij hersenontwikkeling, neuronen in staat hebben gesteld om verder te migreren en meer dwarsverbindingen te ontwikkelen? Deze theorie is nu voorzien van extra bewijs dankzij onderzoek van Scripps Research. Opmerkelijk blijkt de extra kopie van SRGAP2 niet de functie van het oorspronkelijke gen te versterken (het vormen van uitlopers door pyramidecellen). Integendeel, de extra kopie interfereert met deze oorspronkelijke functie. Hoe kan dit mensen intelligenter maken? Het antwoord, zo lijkt het: de neuronen hebben hierdoor meer tijd om zich tot een groter brein te organiseren. Franck Polleux, hoogleraar aan het Scripps Reseach Institute noemt dit een belangrijk voorbeeld van een wijziging in een enkel gen dat bijdraagt aan de menselijke evolutie.  De bevinding dat een kopie van een gen een interactie aan kan gaan met de originele kopie (die 3,7 miljoen jaar geleden plaatsvond), biedt ook een nieuwe kijk op hoe evolutie te werk kan gaan. Mogelijk kunnen we zo ook ontdekken waarom bepaalde ontwikkelingsstoornissen die alleen bij mensen voorkomen, zoals autisme en schizofrenie, ontstaan.

De opkomst van de tweede kopie (SGAP2C) vond ongeveer 2,4 miljoen jaar geleden plaats, ongeveer het tijdstip waarop de uitgestorven Australopithecus en ons geslacht Homo uit elkaar gingen. Als de theorie klopt, en dit bewijsmateriaal is behoorlijk overtuigend, is dat dus het moment dat onze voorouders van halfbewust dier, mensen werden.

Slechts dertig gedupliceerde genen maken ons verschillend van andere apen
Polleux is gespecialiseerd in de ontwikkeling van het menselijk brein. Enkele jaren geleden begon zijn lab de functie van het nieuw-ontdekte gen SRGAP2 te onderzoeken. Ze ontdekten dat dit gen in muizen een sleutelrol speelt in de ontwikkeling van het brein. Het vervormt het celmembraan van jonge neuronen naar buiten, waardoor er wortelachtige groeisels, filopodia, ontstaan. Zodra jonge neuronen deze filopodia vormen, migreren ze door het groeiende brein. Uiteindelijk bereiken ze hun definitieve positie, de hersenschors, waar ze verbindingen vormen. De meeste verbindingen worden gemaakt via aansluitpunten, spines, die wel wat weghebben van bloemknoppen op stelen. Hierop sluiten de uitlopers van andere neuronen aan. SRGAP2 was onder het kleine aantal genen, plusminus dertig, die de afgelopen zes miljoen jaar (toen de voorouders van de mens afsplitsten van de andere mensapen) gedupliceerd zijn. Gensequentietechnieken voeren in feite een zoekactie uit op een bepaalde basenreeks (basen zijn de vier chemische ‘letters’ van DNA). Dat is de reden dat de duplicaten pas kort geleden ontdekt zijn.  De duplicaten lijken namelijk bijna letter voor letter op het origineel.

Pas in de jaren na 2007 zijn onderzoekers er in geslaagd met nieuwe technieken deze duplicaten, die alleen in hominiden voorkomen op te sporen.  Er is nog bijna geen een van deze verdubbelingen verder onderzocht. SRGAP2 was de uitzondering, immers bekend is dat het gen invloed heeft op de hersenontwikkeling. Uiteraard maakte dit SRGAP2 het interessantste doel voor onderzoek voor Polleux en zijn collega’s: zou dit gen de sleutel zijn die verklaart hoe de mens ontstond?  In de eerste stap bevestigde het onderzoek van het team inderdaad dat er twee meer dan 99% identieke kopieën, SRGAP2B en SRGAP2C, in ons chromosoom 1 voorkomen. Dit maakt dat het oorspronkelijke gen nu herdoopt is tot SRGAP2A.

Einsteinmuizen
Na gevoelige technieken te hebben ontwikkeld om deze duplicaten, met de in eiwitten vertaalde kopieën ervan, te vinden, onderzochten welke van de drie genkopieën het meeste actief was. Dit bleek slechts één te zijn, SRGAP2C. Het SRGAP2C eiwit bleek een verkorte versie van het oorspronkelijke SRGAP2 eiwit te zijn. Hoewel het SRGAP2’s vermogen mist om neuronale spines te laten rijpen, doet het wat anders: het remt de werking van het originele SRGAP2 eiwit.

Polleux en zijn groep namen de proef op de som door zich ontwikkelende muizenbreinen bloot te stellen aan SRGAP2C. Ze ontdekten dat de effecten op hersenontwikkeling dezelfde waren als het blokkeren van het SRGAP2 gen zelf.  Het gevolg: de piramide-neuronen migreerden sneller en hadden veel langer tijd nodig om hun volledige set dendritische spines uit te laten lopen. Dit had een onverwacht effect: piramidevomige neuronen vormden utieindelijk veel meer uitlopers (en dus onderlinge dwarsverbindingen) dan normaal: net als menselijke piramidale neuronen.

Nog opmerkelijker: deze dendritische spines hadden ook de langere stelen die ook op menselijke piramidale neuronen voorkomen. Dit is ook nodig: de langere stelen zorgen, denken andere onderzoekers, voor een grotere onderlinge afstand, dus betere biochemische en elektrische isolatie van de verschillende verbindingen. zodat geen kortsluiting optreedt. Dit voorkomt toevallen, zoals epileptische aanvallen, aldus Polleux. “SRGAP2C schijnt belangrijk te zijn voor deze zeer belangrijke evolutionaire verandering.” En inderdaad blijken muizen met een verwijderd SRGAP2 gen te lijden aan stuiptrekkingen. Soortgelijke symptomen treden op in kinderen met zeldzame mutaties in het SRGAP2 gen.

Het ontstaan van Homo sapiens
Opmerkelijk genmoeg was het niet SRGAP2C, maar het weinig actieve SRGAP2B dat het eerste verscheen, plm. 3,4 miljoen jaar geleden. Het actieve SRGAP2C gen verscheen een miljoen jaar later, rond de 2,4 miljoen jaar geleden. Het moment dat de eerste Homo soort, Homo habilis, ontstond. Homo habilis bleek een heel stuk slimmer dan zijn Australopithecus voorgangers, wat blijkt uit het gevonden gereedschap. Het gevolg van de late rijping van de spines, waardoor er meer verbindingen konden ontstaan in het brein van H. habilis. Vermoedelijk zijn er nog meer genen onder de dertig verdubbelde genen die mee hebben geholpen ons brein te maken tot wat het is. Zo zijn er nog meer sprongen in breingrootte bekend: de sprong van H. habilis naar H. ergaster (een verdubbeling tot 600 ml) en H. ergaster tot H. heidelbergensis en H. sapiens (rond de 1,3 tot 1,8 liter; H. sapiens neanderthalensis haalde zelfs 1900 ml). Deze worden dan ook onderzocht door Polleux en het lab van zijn collega Eichler. Er zijn geen tussenvormen bekend tussen H. ergaster en H. heidelbergensis. Zou ook hier een enkele genmutatie een grotere breingrootte en dus een nieuwe mensendsoort hebben opgeleverd?

Toekomtige behandeling voor autisme en schizofrenie?
Autisme en schizofrenie zijn beide voorbeelden van ontwikkelingsstoornissen in de hersenen, die mogelijk nu beter begrepen kunnen worden. Van autisme en schizofrenie is bijvoorbeeld bekend dat er afwijkingen zijn in de onderlinge verbindingen van neuronen en ontwikkeling van synapsen. Tot nu toe bleek het zeer moeilijk kunstmatig autisme en schizofrenie in muizen op te wekken.  Mogelijk lukt dit wel door kunstmatig genduplicaties zoals SRGAP2C op te wekken in muizen en zo belangrijke missende stukjes van de puzzel te vinden. “Humanisatie” van muizen, m.a.w. menselijke genen inbouwen in muizen,  bleek in andere biowetenschappen zoals immunologie al nuttig, maar is nog niet vaak in de neurowetenschappen toegepast. Een andere onderzoeksrichting die beide labs willen uitpluizen, is onderzoeken of er een samenhang bestaat tussen veranderingen in deze dertig gedupliceerde genen en neurologische ontwikkelingsstoornissen. Mogelijk kunnen er met dit paradigma dan enkele raadselachtige witte plekken in ons begrip van menselijke ziekten worden opgelost.

Bronnen
Cécile Charrier et al., Inhibition of SRGAP2 Function by Its Human-Specific Paralogs Induces Neoteny during Spine Maturation, Cell, 2012, DOI: 10.1016/j.cell.2012.03.034
Megan Y. Dennis et al., Evolution of Human-Specific Neural SRGAP2 Genes by Incomplete Segmental Duplication, Cell, 2012, DOI: 10.1016/j.cell.2012.03.033