veroudering

Belangrijke oorzaak veroudering gevonden

Onderzoekers ontdekten een nieuw mechanisme voor veroudering. Hun onderzoek geeft inzicht in de manier waarop progerine, een giftig eiwit, te maken heeft met telomeren, de ‘beschermkapjes’ aan het einde van chromosomen. Een veel langer leven komt nu een stuk dichterbij.

Progerine vergiftigt cellen
Het onderzoek is uitgevoerd door door wetenschappers van het Amerikaanse NHGRI (National Human Genome Research Institute), een onderdeel van het National Health Institute.
Bij elke celdeling worden telomeren iets korter. Als ze bijna verdwenen zijn, stopt de cel met delen en sterft. De onderzoekers hebben ontdekt dat korte of niet werkende telomeren de productie van progerine op gang brengen, wat in verband wordt gebracht met celschade door ouderdom. Hoe korter de telomeren worden, hoe meer progerine de cellen produceren.

Progerine is een gemuteeerde vorm van lamine A, een normaal celproteïne. Dit eiwit is gecodeerd in het normale LMNA gen. Lamine A helpt de normale structuur van de celkern te onderhouden. In 2003 ontdekten onderzoekers van het NHGRI dat een mutatie in LMNA de zeer zeldzame ziekte progeria veroorzaakte. Kinderen met progeria (vroeger: Hutchinson-Gilford progeria syndroom) vertonen al op zeer jonge leeftijd ouderdomsverschijnselen, zoals verlies van haar, minder onderhuids vet, aderverkalking en vervormingen in het skelet. Deze kinderen sterven gewoonlijk aan hart- ebn vaataandoeningen in hun tienerjaren.

Onderzoek naar progeria geeft kardinale inzichten in veroudering
“Deze zeldzame ziekte verbinden met het normale verouderingsproces blijkt vruchtbaar op een belangrijke manier,” zei NIH directeur Director Francis S. Collins, M.D., Ph.D., een hoofdauteur van deze publicatie. “Deze studie laat zien dat het bestuderen van zeldzame genetische ziekten als progeria waardevolle biologische inzichten oplevert. Vanaf het begin was ons gevoel al dat progeria ons heel veel kon leren over het normale verouderingsproces en aanwijzingen kon geven over meer algemene biochemische en moleculaire mechanismen.”

Fouten in het overschrijven van DNA in RNA

Telomeren zijn op deze foto de witte puntjes op de einden van chromosomen. Chromosomen bevatten vrijwel al ons DNA. Kunnen we veroudering stoppen door telomeren te herstellen?

Collins leidde het onderzoek dat eerder leidde tot de ontdekking van de genetische mutatie die verantwoordelijk is voor progeria en verdere vorderingen. Zo is nu veel meer bekend over de biochemische en moleculaire oorzaken van de ziekte. In een studie in 2007 toonden de onderzoekers al aan dat cellen van normale mensen al een kleine hoeveelheid progerine produceren. Zelfs als ze niet de mutatie bij zich dragen. Hoe meer celdelingen, hoe korter de telomeren worden en hoe hoger de productie van progerine. Maar wat zorgde dat de productie van het giftige progerine op gang kwam? De oorzaak lijk te zijn dat het ‘normale eiwit’ lamine A wordt gesplitst, waardoor het giftige progerine ontstaat en hiermee alle tekenen van veroudering. Volgens het onderzoek zorgt de verkorting van telomeren bij elke celdeling er op een nog niet opgehelderde manier voor dat de RNA splitsing fout verloopt.

Telomeren worden steeds korter: de cellulaire doodsklok
RNA is een soort afschrift van het DNA, dat door een ribosoom weer letterlijk wordt vertaald in een eiwit. Als een DNA-gen in een sliert boodschapper-RNA wordt overgekopieerd, worden de stukken onzin-DNA, de introns, overgeslagen. Klaarblijkelijk verandert dit mechanisme door de kortere telomeren en beïnvloedt het de eiwitproductie voor meerdere eiwitten die de celstructuur intact houden. Vooral het messenger-RNA dat codeert voor het eiwit LMNA, waardoor het giftige eiwit progerine wordt gevormd.

Telomerase is een enzym dat telomeren kan verlengen. Zo houden cellen het vermogen om te delen. De studie laat ook zien dat cellen die voortdurend van telomerase worden voorzien, onsterfelijk worden en heel weinig progerine-RNA produceren. De meeste cellen van deze soort zijn kankercellen die continu doorgaan met delen.


Hoe word je onsterfelijk?

De onderzoekers hebben ook laboratoriumtesten uitgevoerd op normale cellen van gezonde individuen, variërend van tien tot 92 jaar oud. Onafhankelijk van leeftijd, bleken cellen die zich vaker deelden meer progerine te produceren en kortere telomeren te hebben. Omgekeerd bleken slecht werkende telomeren onveranderlijk tot meer progerine te leiden. De onderzoekers hebben ook onderzoek gedaan naar de rechtstreekse gevolgen van telomeren op de RNA-afsplitsing. Inderdaad blijkt dat RNA-afsplitsing wordt veranderd door kortere telomeren voor lamine A en een aantal andere genen die enzymen voor de celstructuur produceren. Kortom: wil je onsterfelijk worden, dan zou het wel eens slim kunnen zijn een manier te verzinnen om telomerase in te zetten om de telomeren in cellen tijdelijk te verlengen. Of cellen het signaal te geven tijdelijk telomerase te produceren. Niet permanent; je wilt voorkomen dat zich kankercellen ontwikkelen. In onze geslachtscellen gebeurt dat al. Daardoor kunnen bijvoorbeeld mannen tot op hoge leeftijd zaadcellen produceren.

Misschien dat je hiervoor omgebouwde RNA-virussen kan gebruiken. Deze virussen injecteren niet RNA om de cel mee te infecteren, maar alleen messenger-RNA voor telomerase. Als gevolg hiervan gaat de cel grote hoeveelheden telomerase produceren. Een technisch lastiger alternatief is rechtstreeks telomerase in cellen te injecteren met nanodeeltjes. Ook voor cosmeticafabrikanten is zalf die telomeraseproductie opwekt uiteraard zeer interessant. Ook kunnen enzymen worden gevormd die progerine afbreken. Misschien dat deze als preventieve maatregel in menselijke cellen kunnen worden ingebouwd. Waarschijnlijk zijn er ook andere verouderingsmechanismen, maar dit is de meest dodelijke.

Bronnen
New Clues About Aging: Genetic Splicing Mechanism Triggers Both Premature Aging Syndrome and Normal Cellular Aging, Science Daily (2011)
Kan Cao, Cecilia D. Blair, Dina A. Faddah, Julia E. Kieckhaefer, Michelle Olive, Michael R. Erdos, Elizabeth G. Nabel, Francis S. Collins. Progerin and telomere dysfunction collaborate to trigger cellular senescence in normal human fibroblasts. Journal of Clinical Investigation, 2011 (volledig artikel)

Universeel mechanisme voor levensverlenging ontdekt

Mitochondria, celonderdelen die ooit vrijlevende bacteriën waren, leveren nu de energie van onze lichaamscellen. Bij totaal verschillende organismen is ontdekt dat het uitschakelen van bepaalde mitochondriale eiwitten leidt tot levensverlenging. Komt een veel langer leven nu binnen bereik?

Ouderdom en dood
Dat we op een dag sterven is de enige zekerheid in ons leven. De zoektocht naar manieren om dat omprettige maar helaas onvermijdelijke moment zo lang mogelijk uit te stellen of voort te leven na de dood, dateert al sinds mensenheugenis. Geen wonder. Hoewel de meeste mensen gelukkiger worden als ze ouder zijn, komt de ouderdom met gebreken. Rechtstreeks het gevolg van het een voor een uitvallen van lichamelijke functies. Het zou heel wat menselijk leed en ook gezondheidszorg schelen als we in staat zouden zijn het aftakelingsproces te stoppen.

Veroudering vertraagd via zeer fundamenteel mechanisme

Mitochondriën waren ooit vrijlevende bacteriën, tot hun verre voorouders deel gingen uitmaken van cellen. Bevatten ze het geheim voor een lang leven?

Een groep Zweedse wetenschappers lijkt een cruciale doorbraak te hebben bereikt. In drie organismen die biologisch gezien totaal van elkaar verschillen: schimmels, wormen en fruitvliegen (wij lijken nog het meeste op die worm), blijkt het uitschakelen van het eiwit SOV1, dat deel uit maakt van de groep mitochondriale eiwitten MTC (mitochondrial translation control), de levensduur flink te verlengen. Dat dit in deze drie organismen tegelijkertijd gebeurt, betekent dat we hier met een zeer fundamenteel mechanisme te maken hebben. Vermoedelijk komt het bij de meeste meercellige organismen (dus ook waarschijnlijk mensen) voor.

In een studie van het ministerie van cel-en moleculaire biologie aan de Universiteit van Göteborg, gepubliceerd in het tijdschrift Molecular Cell, heeft een onderzoeksteam nu een groep van mitochondriale eiwitten geïdentificeerd die betrokken zijn bij het regelen van de veroudering.  MTC-eiwitten, normaal nodig voor mitochondriële eiwitsynthese, hebben ook andere functies die invloed hebben op de stabiliteit van het genoom en de cel het vermogen om beschadigde en schadelijke eiwitten te verwijderen.

Uitschakeling bepaalde MTC-eiwitten leidt tot langere levensduur

“Wanneer SOV1, een bepaald MTC-eiwit, ontbreekt in de cel, bijvoorbeeld als gevolg van een mutatie in het corresponderende gen, lijken de andere MTC eiwitten een nieuwe functie aan te nemen. Vervolgens leiden ze tot stabilisatie van het genoom en bestrijden ze schade als gevolg van eiwitten, hetgeen leidt tot langere levensduur,” zegt Thomas Nyström van de afdeling Cel- en Moleculaire Biologie. het effect treedt ook op bij enkele andere MTC-eiwitten.

Dit mechanisme heeft in cellen dezelfde biochemische gevolgen als uithongeren, wat eveneens een levensverlengend effect heeft. Sommige van de MTC-eiwitten waar de onderzoekers onderzoek naar deden zijn ook terug te vinden in de menselijke cellen.

Hoop voor behandeling kanker, Alzheimer en Parkinson
Veel van de hardnekkigste ziekten zijn het gevolg van verouderingsprocessen. Precies die processen die de MTC-eiwitten  lijken te beïnvloeden.  Vandaar dat de onderzoekers denken dat via het MTC-mechanisme mogelijk medicijnen kunnen worden ontwikkeld om deze ziekten te genezen of zelfs te voorkomen. Veel kankersoorten, bijvoorbeeld, zijn het gevolg van genetische schade – waar de gewijzigde MTC-eiwitten tegen optreden. Hetzelfde geldt voor ziekten die worden veroorzaakt door schadelijke eiwitten, zoals die de ziekte van Alzheimer veroorzaken en de ziekte van Parkinson. De onderzoekers zijn – terecht – uiterst voorzichtig met het extrapoleren van de resultaten bij de drie genoemde organismen naar mensen, maar dat dit een zeer veelbelovende nieuwe route is naar het ontwikkelen van medicijnen tegen een aantal uiterst onaangename ziektes staat vast.

Bronnen
Science Daily
Absence of Mitochondrial Translation Control Proteins Extends Life Span by Activating Sirtuin-Dependent Silencing. Molecular Cell, 2011; 42 (3)

Dutch