proxofim

Twee wetenschappelijke doorbraken eind maart 2017 brengen de vooruitzichten op levensverlenging een heel stuk dichterbij. Zo is er door een onderzoekteam van Erasmus Universiteit Rotterdam ontdekt dat met een klein peptide, senescente cellen in muizen zelfmoord gaan plegen. Dit had 20% levensverlenging tot gevolg. Het behandelen van muizen met NMN, een voorganger van het coenzym NAD+, helpt hun cellen met het repareren van schade aan het DNA, waardoor ze terugkeren tot een jonger stadium.

De dood, een wreed noodlot?
Net op het moment dat je als mens zo’n beetje door hebt hoe het leven werkt, sterf je. Hiermee gaat alles wat je geleerd hebt, verloren. Dit na, vaak, een mensonterend ziekbed. Denk aan kanker, dementie of een andere chronische ouderdomsziekte. Wijlen Jan Arends, een Nederlandse dichter die zelfmoord pleegde, schreef hierover een kernachtig gedicht.
Ik denk niet dat de dood goed is. En zeker niet de manier waarop de meeste mensen dood gaan. Een belangrijke verworvenheid aan de vooruitgang nu is dat we de tijd tussen onze geboorte en onze dood behoorlijk hebben opgerekt, van gemiddeld zo’n 30 jaar in de bronstijd tot meer dan tachtig jaar in ontwikkelde landen. Waarom zouden we er, gewapend met onze wetenschappelijke middelen, er niet wat decennia in goede gezondheid aan vastknopen?

Senescente cellen
Kenmerkend aan veroudering is dat bepaalde cellen minder goed beginnen te werken. Zo heeft schrijver dezes steeds meer grijze haren op zijn hoofd en zijn kin. Dit wordt voor het grootste deel veroorzaakt door senescente cellen. Dit zijn cellen die zich – doorgaans door een drastisch ingekort telomeer, maar ook door zogeheten epigenetische veroudering – in sluimertoestand bevinden. Ze delen zich veel minder, functioneren slechter en – het vervelendste probleem- ze verstoren de gezonde cellen in hun buurt door het afscheiden van verschillende stoffen. Hun enige positieve effect is het versterken van de immuunrespons. Dit heeft ook ernstige nadelen – ook oorlogen op celniveau brengen de nodige schade met zich mee. Proeven met muizen laten zien, dat het verwijderen van senescente cellen, muizen aanmerkelijk langer laat leven. Ook worden kankergezwellen gevoeliger voor chemotherapie.

Hier zijn al enkele middelen voor bekend, en enkele andere in onderzoek, maar bijzonder aan het middel dat door de Rotterdamse onderzoeksgroep is ontdekt, is de elegante  manier waarop het deze cellen zelfmoord laat plegen (apoptose). Dit gebeurt met het peptide Proxofim (stofnaam: FOXO4-DRI).  Peptides zijn een soort mini-eiwitten die omdat ze zo klein zijn (enkele tientallen aminozuren in de keten),makkelijk in cellen kunnen binnendringen.  Proxofim wringt zich tussen de twee eiwitten FOXO4 en p54 in.  Het gevolg: de cel “krijgt door” dat deze rijp is voor de sloop en ondergaat apoptose. Ook prikkelt proxofim de stamcellen in de buurt om te gaan delen en zo het verouderde weefsel te vervangen door jonge cellen. De resultaten waren -bij muizen- spectaculair. De uitgedunde vacht werd weer jong, ze renden na een week weer door de kooi als jonge muizen. Met andere woorden: proxofim draaide de veroudering zelfs terug.
Zoals het commercieel denkende onderzoekers betaamt, hebben ze met een blanket patent alle concurrerende peptides die er meer dan 90% op lijken, geblokkeerd. Voor de biohackers onder ons die zelf aan de slag willen en over een lab met muizen en toegang tot een protein sequencer beschikken: het patent is hier te vinden. [1]

NADP
Bovenstaande ontdekking was wereldnieuws. Enkele dagen later volgde een andere ontdekking met spectaculaire implicaties. Deze keer afkomstig van de universiteit van New South Wales in Australië. Visionair schreef al eerder, in 2013 over de effecten van NMN op muizen. In dit latere onderzoek wordt vastgesteld  dat NMN, een voorganger van het belangrijke coenzym NADH/NAD+, cellen in staat stelt hun DNA weer  te repareren[2]. Het gevolg hiervan is dat ze weer als jonge cellen gaan functioneren – in de woorden van de onderzoekers, er was geen verschil meer te zien tussen de cellen van oude en jonge muizen. Dit komt,volgens de onderzoeksleider,omdat NMN alle zeven SIRT-enzymen (die een anti-verouderingswerking hebben) tegelijk activeert.
DNA-schade is een belangrijke oorzaak van kanker. Op dit moment bestaat er bij NASA een grote ongerustheid over de kans dat astronauten op weg naar Mars kanker zullen oplopen. Hoewel in principe een grote elektromagneet dit gevaar met 99% kan doen afnemen, zal een middel dat actief de schade door straling helpt opruimen, langdurige ruimtereizen veel haalbaarder maken. Om deze reden heeft NASA grote interesse in dit middel. Ook de overlevers van kanker op jonge leeftijd hebben te kampen met meer ouderdomsverschijnselen dan normaal. Ze preventief behandelen met NMN kan, denken de onderzoekers, hun kans op ouderdomsziekten sterk doen afnemen. Ook hier, dat begrijpt  u, zijn er lucratieve contracten met farmareuzen afgesloten.[3]

Waarom liggen deze middelen nog niet in de apotheek?
De langdurigste en kostbaarste fase in medicijnonderzoek bestaat uit de testen op mensen, de klinische trials. De Rotterdamse onderzoekers in kwestie hebben het over een tijdsbestek van tien jaar, waarna de middelen door artsen  ingezet kunnen gaan worden.De Australiërs zijn nu al bezig met klinische trials. In eerste  instantie zouden deze middelen uitgetest kunnen worden op terminale  kankerpatiënten. Ergere gifstoffen dan de doorsnee chemotherapie zijn lastig te vinden. Ik denk ook dat we af moeten van ons failliete model om medicijnen te ontwikkelen. Big Farma is in feite de middleman tussen publiek gefinancierd medicijnonderzoek en publiek gefinancierde preparaten,die vaak een me-too karakter hebben. Er zijn slimmere modellen denkbaar dan dit.

Bronnen
1. M.van Baar et al.,  Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging, Cell, 2016
2. UNSW-Harvard scientists reveal a major leap for anti-ageing, UNSW News, 2017
3. Yun Li et al., A conserved NAD⁺ binding pocket that regulates protein-protein interactions during aging, Science, 2017