virologie

Covid-19: wat zijn de zwakke punten van het SARS-CoV-2 coronavirus?

We zijn in oorlog, aldus de Nederlandse en Belgische regeringen. De ene draconische maatregel van de regering volgt de andere op, hierbij aangevuurd door de rechts-populistische oppositiepartijen. Een oorlog win je alleen als je je vijand door en door kent. Wat is het SARS-CoV-2 coronavirus, dat Covid-19 veroorzaakt?

Virussen

Virussen zijn pakketjes genetisch materiaal (DNA of RNA) die omgeven worden door een eiwitmantel. Worden ze dat niet, dan spreken we over een viroïde, bijvoorbeeld het aardappelspindelknolviroïde, na het prion (besmettelijk eiwit) met rond de 400 nucleotiden (DNA of RNA ‘letters’) de kleinste ziekteverwekker die we kennen. Ter geruststelling: viroïden komen voor zover bekend alleen bij planten voor.

De groep virussen zal vermoedelijk in de toekomst verdere afsplitsingen krijgen: zo zijn er “virussen” zoals de familie van de mimivirussen die eigenlijk meer zwervende celkernen zijn dan ‘dode’ pakketjes genetisch materiaal.

Covid-19 en SARS-CoV-2

Covid-19 is de officiële benaming voor de ziekte die door SARS-CoV-2 wordt veroorzaakt. SARS-CoV-2, doorgaans ‘het coronavirus’ genoemd, is een RNA-virus behorende tot de zeer grote familie van coronavirussen. Virus is de benaming voor de gehele soort, een afzonderlijk virusdeeltje wordt aangeduid met virion.
We worden geregeld geïnfecteerd met coronavirussen. Ze zijn de voornaamste veroorzakers van verkoudheid. Het influenza (griep)-virus, vaak verward met het coronavirus door onder meer de Usaanse president Donald Trump, behoort tot een totaal andere klasse virussen, de orthomyxoviridae (ook RNA-virussen, maar hiermee houdt de gelijkenis op).

Vermenigvuldigingswijze van coronavirussen. Bron: Crenim op English Wikipedia, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=26529404

Hoe vermenigvuldigen coronavirussen zich?

Alle hierboven genoemde objecten hebben gemeen, dat ze zichzelf niet kunnen vermenigvuldigen zonder een gastheercel. (Een viroïde kan dat soms wel, door middel van RNA-recombinatie in een geschikte voedingsoplossing). Daarom denken sommige biologen, dat het eerste leven een soort viroïde was.

Virions kunnen alleen door hun enorme aantal een gastheercel tegenkomen. Treft een corona-virion een passende receptor, dan bindt het deeltje zich aan deze receptor, zie 1 in de afbeelding. In het geval van het SARS-CoV-2 coronavirus, bindt een ‘stekel’ aan het coronavirion zich aan de geschikte receptor van een menselijke cel (de ACE2-receptor).  Vervolgens: hetzij smelt de eiwitmantel van het virion samen met het celmembraan, hetzij komt het binnen via een gespecialiseerde importstructuur, het endosoom. Virologen weten nog niet welke van deze twee mechanismen.

Hierbij komt het virus-RNA in de cel terecht en wordt afgelezen door een ribosoom, dat het RNA van het virion vertaalt in het werkpaard voor het virus: het enzym virus-RNA-polymerase. Dit molecuul, dat alleen reageert op coronavirus-RNA, gaat vervolgens eindeloos veel kopieën maken van dit RNA. Deze vormen het spiegelbeeld van de oorspronkelijke RNA-keten. Deze ‘negatieve’ spiegelbeelden worden door ribosomen vertaald in virus-manteleiwitten en ook weer terugvertaald in ‘positief’ virus-RNA. Vervolgens wordt het virus-RNA ingepakt in de viruseiwitten in het cellulaire transportnetwerk, het ER en via het Golgi apparaat uit de cel getransporteerd.

Hoe kunnen we het Covid-19 virus SARS-CoV-2 saboteren?

Hier zien we meteen wat de zwakke punten zijn van coronavirussen. De mantel van corona-virions bestaat uit eiwitten en lipiden (vetten). Dat maakt ze erg gevoelig voor reiniging met zeep. Zeep vernietigt hun mantel. De lange staart van zeepmoleculen wurmt zich in de mantel, waardoor deze uiteenvalt. Zonder beschermende mantel is het snel afgelopen met het inwendige RNA.

Verder kunnen we de ‘spike-eiwitten’ van het virion saboteren. Als hier antilichamen aan binden, kunnen ze geen cellen meer infecteren. Deze antilichamen worden gevormd bij immuniteit. Bijvoorbeeld na vaccinatie. Met kunstmatige, bijvoorbeeld monoklonale, antilichamen kunnen we het lichaam van de patiënt een handje helpen, als er nog geen immuniteit is en zo de coronavirions slopen.

Ook kunnen de ACE2-receptoren tijdelijk worden geblokkeerd, zodat het virus niet meer kan binden. Dit is gevaarlijk: de ACE2-receptoren regelen namelijk de bloeddruk. Schakelen we ze uit, dan stijgt die enorm.

Verhitting of straling beschadigt de manteleiwitten en het RNA in de kern. Dat schakelt het virion ook uit.

Binnen de cel ingrijpen is veel lastiger. We zouden het ribosoom anders, selectiever, kunnen inrichten, zodat het alleen menselijk messenger RNA vertaalt en virus-RNA negeert. Bijvoorbeeld door een bepaalde genetische code te vereisen. Dit vereist ingrijpende genetische manipulatie, met onbekende gevolgen. Ook zullen dan na verloop van tijd virussen evolueren, of, door kwaadwillenden worden samengesteld,  die deze veiligheidsmaatregel kunnen omzeilen. Want, vergis je niet. Virussen samenstellen is al ruim 20 jaar mogelijk en wordt al routinematig gedaan voor onderzoeksdoeleinden.

Waarschijnlijk is goed handen wassen dan toch slimmer.

Zika-virus vooral bedreiging voor aantal toekomstige werkenden

Het zikavirus heeft de laatste paar maanden tot veel paniek geleid. Het virus is voor volwassenen redelijk onschuldig, , maar heeft de vervelende eigenschap om foetussen van geïnfecteerde zwangere vrouwen aan te tasten. Er bestaat daarom een grote kans dat de baby aan microcefalie leidt, een abnormaal kleine schedel, wat doorgaans leidt tot zwakzinnigheid.

Het aantal besmettingen met het zikavirus is niet erg groot. Met enkele tienduizenden wereldwijd staat het in geen verhouding tot bijvoorbeeld HIV (tientallen miljoenen), tuberculose of malaria (honderden miljoenen). De voornaamste impact van het zikavirus ligt op het verminderde aantal zwangerschappen. Veel vrouwen in de getroffen gebieden (voornamelijk Latijns Amerika en Afrika) stellen hun zwangerschap enkele jaren uit, om te voorkomen dat ze een misvormd kind ter wereld brengen.

De effecten hiervan worden later merkbaar. Van uitstel komt vaak afstel. Hoe minder kinderen er worden geboren, hoe minder werkenden er over twintig jaar zijn. Ouderen beheersen hun vak doorgaans erg goed, maar zijn niet zo flexibel als jongeren als het gaat om het aanleren van nieuwe vaardigheden en kennis. En juist dit is van zeer groot belang in de vroeg-eenentwintigste eeuw, waarin steeds meer nieuwe technieken opduiken en de ene bedrijfstak na de andere totaal op hun kop zetten.

Het verspreidingsgebied van de mug Aedes egypti, die het zikavirus overbrengt. Dit is de maximale potentiële verspreiding van deze ziekte. Bron: Wikimedia Commons

 

Open-source anti-kankermedicijn op maat

De behandeling van kanker is zeer moeilijk, omdat ieder kankergezwel genetisch gesproken een uniek organisme is. Eigenlijk heeft ieder kankergezwel zijn eigen unieke medicijn nodig. Pink Army, een biotech coöperatie opgericht door Andrew Hessel,  gaat hier wat aan doen.   Door lid te worden van zijn coöperatie, koop je het recht op een anti-kankerdrug op maat. In de vorm van een virus.

Kankergezwellen als unieke organismen
Kanker is de voornaamste doodsoorzaak in Nederland en België. Kankerpatiënten sterven doorgaans een ellendige dood na een lang en slopend ziekteproces. Ook patiënten die kanker overleven, dat zijn er gelukkig nu twee op de drie, moeten om te genezen doorgaans zware, slopende chemotherapie en andere behandelingen ondergaan. Er bestaan honderden verschillende typen kwaadaardige tumoren, die afhankelijk van het type op een specifieke wijze behandeld moeten worden. Ook van gezwellen van hetzelfde type bestaan er de nodige subtypen. Omdat het DNA van een kankergezwel een gecorrumpeerde versie van het genoom van de patiënt is, is er ook veel patiënt-variatie tussen kankergezwellen.  Dit alles betekent dat ieder kankergezwel uniek is.  Traditionele  medicijnen zijn ontwikkeld om een grote groep  gezwellen aan te pakken. Doorgaans zijn ze ook giftig voor gezonde cellen en verzwakken de patiënt ernstig. Kortom: er is schreeuwend behoefte aan een medicijn, dat op maat gemaakt kan worden voor een specifiek gezwel.

Virussen zoals dit HPV, veroorzaken soms kanker. Zullen virussen op een dag kanker genezen?

Kankervirus als zilveren kogel
Elke kankercellijn heeft een karakteristiek genoom. De onder kankeronderzoekers wereldberoemde cellijn HeLa, bijvoorbeeld, is afkomstig van een baarmoederhalsgezwel van de op 32-jarige leeftijd aan deze kanker overleden Amerikaanse Henrietta Lacks. HeLa-cellen beschikken over extra kopieën van bepaalde chromosomen en zijn onsterfelijk. HeLa bevat daarnaast bepaalde uniek gecorrumpeerde chromosomen, die uniek zijn  voor deze cellijn. Elk kankergezwel heeft dergelijke unieke DNA-fragmenten. Dit maakt het mogelijk om een designer drug specifiek op deze fragmenten te richten. Het idee van Hessel is om hiervoor weinig agressieve virussen te gebruiken, die alleen in staat zijn een cel over te nemen, als deze over deze speciale DNA-fragmenten beschikt. Met andere woorden: een virus dat alleen dit type kankergezwel aanvalt en andere cellen met rust laat.

Hoe werkt deze nieuwe kankertherapie in ontwikkeling?
De arts die de patiënt behandelt neemt een celmonster van het gezwel. Dit stuurt ze op naar Pink Army. Daar wordt het DNA van dit celmonster geanalyseerd en doorzocht op unieke fragmenten. Vervolgens wordt het digitale bestand van het genoom van een virus hiermee uitgerust, dit met een DNA sequencer in DNA-vorm uitgeprint  en wordt het in een virus-eiwitmantel ingebouwd. De geproduceerde virussen worden vervolgens in de patiënt geïnjecteerd.  Deze dringen kankercellen binnen, worden geactiveerd door de unieke fragmenten in het kanker-DNA en dwingen de kankercel honderden kopieën van het virus te produceren, waardoor de kankercel ten gronde gaat.

Status einde 2014
Hessel en zijn mensen verwachten rond de jaarwisseling ’14-’15 met de eerste proeven op honden te kunnen beginnen. Werkt het virus-op-maat en genezen de honden, dan zullen de eerste klinische experimenten op mensen vermoedelijk voorbereid worden.  Uniek aan het zakelijke model van Hessel is dat klanten meteen ook deelnemer zijn in zijn coöperatie. De eerste groep van 600 leden nam een aandeel van twintig dollar in de coöperatie. De technologie zal geheel open source zijn. Slaagt Hessel, dan zullen de hackers van PinkArmy de medische wereld drastisch op zijn kop zetten. Hessel streeft ernaar een revolutie in gang te zetten, waarin patiënten de dure, trage en bureaucratische instanties op gezondheidszorggebied voorbij lopen en zelf hun genezing gaan crowdsourcen. Mensen die voor hun leven vechten, hebben weinig geduld met zeurende bureaucraten en patenttrollen. Hessels plannetje zou dus wel eens kunnen gaan lukken. Voor wie het oerconservatieve medische wereldje een beetje kent, een grote verademing. Wie geïnteresseerd is in dit project, kan zich bij Pink Army [1] aanmelden. Als deze beweging maar groot genoeg wordt, kunnen we de oorlog tegen ziekte en dood winnen.

Bronnen
1. PinkArmy.org
2. Andrew Hessel, pagina met beschrijving van PinkArmy

Algenvirus tast hersens aan

In een zeer onverwachte ontdekking, blijkt het chlorovirus ATCV-1, dat leeft op een algensoort, te leiden tot 10% minder visuele verwerking dan bij gezonde mensen. Het effect is gerepliceerd in muizen. Is dit het topje van de ijsberg?

Wat zijn algen?
Algen, vrijlevende eencellige planten (hoewel er enkele meercellige soorten bestaan, zoals zeewiersoorten), vormen de onderkant van de voedselketen in de oceanen. Dit fytoplankton wordt weer gegeten door zoöplankton, dat weer wordt gegeten door visselarven en andere kleine dieren. Algen, het moge duidelijk zijn, verschillen biologisch radicaal van de mens: de kleinste gemeenschappelijke taxonomische groep waarin algen en mensen voorkomen zijn de eukaryoten, organismen met een celkern en hiermee een van de drie grote levensdomeinen.

Een algenvirus injecteert een groene alg met virus-DNA. Bron: Meints en al., Virology (1984)

Wat is ontdekt?
In een groep van 92 psychiatrische patiënten werd in 43 van hen het virus aangetroffen in hun keelslijm. Deze groep besmette mensen bleek 10% slechter in staat om visuele problemen op te lossen dan niet-besmette leden van de groep geteste mensen[1]. Vanzelfsprekend kan dit ook door andere dingen komen die mensen die algenvirusdeeltjes binnenkrijgen vermoedelijk gemeen hebben, zoals blootstelling aan toxische stoffen uit een mariene omgeving, denk aan zware metalen of algatoxines van de gastheer-alg Acanthocystis turfacea. Vandaar dat de proef een vervolg kreeg bij muizen. Een groep werd met virusvrije algen gevoerd, een andere groep met besmette algen. Of sprake van besmetting was, werd door middel van DNA-testen vastgesteld bij de proefdieren. En inderdaad: ook hier werd een vermindering van hersencapaciteit aangetoond: doolhofleren nam af met 10% en de dieren besteedden 20% minder tijd aan het verkennen van nieuwe dingen. Hiermee is voldaan aan enkele eisen van het postulaat van Koch. Er is een ondubbelzinnig verband aangetoond tussen de ziekteverwekker en de ziektesymptomen.

Wat is het werkingsmechanisme?
De onderzoekers maten dat van enkele genen de activiteit veranderde. Deze genen hebben te maken met synaptische plasticiteit (aanpassingsvermogen van verbindingen tussen zenuwcellen), leren, het vastleggen van herinneringen en de immuunrespons op de blootstelling aan virussen.[2]

Waarom tast het virus de hersens van zoogdieren aan?
Er zijn verschillende redenen te bedenken waarom het virus deze effecten heeft. Toeval lijkt uit te sluiten. Daarvoor is de ingreep in het zenuwstelsel te effectief en doelgericht. Waarom gedraagt het virus zich zoals het doet, wat leverde de evolutionaire druk op het virus om zich op het zenuwstelsel van een toaal verschillend organisme te richten?

Het virus leeft, zo lijkt het, exclusief op algensoorten. Algen worden bejaagd door zoöplankton, dat weer bejaagd wordt door vissenlarven etc.
Een virus, zoals alle parasieten, gedijt bij een zo groot mogelijke gastheerpopulatie. Ook heeft het virus behoefte aan een  effectieve verspreiding.

Mensen als onbedoelde slachtoffers in virusoorlog tegen vissen?
Het lijkt logisch te veronderstellen dat het virus ‘probeert’ de activiteit van de vijfde trofische laag, dat wil zeggen vissen, die de jagers op zoöplankton bejagen, te verminderen. Immers, hoe slechter deze vissen worden in jagen, hoe meer er op het zoöplankton wordt gejaagd en hoe meer de algen, en dus virussen die op algen leven, de kans krijgen. Ook is het niet onaannemelijk, dat vissen die minder tijd besteden aan jagen, meer migreren, dus virusdeeltjes verder verspreiden.

Vissen zijn biologisch gezien een zeer diverse groep. Alle zoogdieren, vogels, reptielen en amfibieën zijn, biologisch gezien, kwastvinnige vissen. In feite zijn wij nauwer verwant met de kwastvinnige coelacanth, dan de coelacanth is met niet-kwastvinnige vissen. Wij stammen met alle andere zoogdieren (en reptielen, en amfibieën) af van de klauterende kwastvinnige vis Tiktaalik, die aan land kroop. Met andere woorden: een breed-spectrum virus dat het brein van alle vissen manipuleert, zou ook heel goed de breinen van zoogdieren zoals mensen en muizen kunnen manipuleren.

Om deze hypothese te testen, zou het effect van het virus op vissen moeten worden uitgetest. Ook zal moeten worden uitgezocht of de verspreiding van het virus wordt bevorderd door ‘dommere’ vissen.

Bronnen
1. Robert H. Yolken et al., Chlorovirus ATCV-1 is part of the human oropharyngeal virome and is associated with changes in cognitive functions in humans and mice, PNAS (2014)
2.  Algal virus found in humans, slows brain activity, Science Magazine, 2014

Dutch