telomerase

Zo werkt telomerase. Bron: Wikimedia Commons/Telomerase

Medische startup Libella start eerste proefbehandeling voor levensverlenging

Heb je een miljoen euro op de plank liggen en wil je graag medisch proefkonijn worden? Maak dan een reis naar het Zuid-Amerikaanse land Colombia voor een reële kans op maar liefst twintig jaar langer leven.

Medische thriller
Het script had zo uit een medische thriller van Robin Cook kunnen komen. Libella Gene Therapeutics, LLC (“Libella”) kondigt een betaalde deelname aan aan een klinische proef in Colombia. De behandeling is goedgekeurd door de IRB, de Amerikaanse institutionele beoordelingsraad, in dit geval voor gentherapie. Deze gentherapie komt neer op het kunstmatig verlengen van telomeren, de uiteinden van chromosomen. Bij elke celdeling wordt het telomeer verkort. Als het telomeer korter dan de kritische lengte wordt, stopt de celdeling. Volgens sommige geriaters zouden cellen uit hun senescente (verouderde) toestand kunnen worden gehaald door hun telomeren kunstmatig te verlengen. De resultane bij dierproeven zijn wisselend. Bij sommige diersoorten leidt het verlengen van telomeren inderdaad tot levensverlenging. Inderdaad blijken menselijke cellen verjongd te worden als hun telomeren kunstmatig worden verlengd, althans, in vitro. Bij muizen leidt de verlenging van telomeren inderdaad tot een langere levensduur, echter, mensen zijn geen muizen.

Telomerase
Proefleider is de in de VS bekende dr. Bill Andrews,  een wetenschapper die zijn hele leven heeft geprobeerd verouderingsprocessen te remmen en om te keren. Hij was onder meer de onderzoeksleider van Geron, het Amerikaanse bedrijf dat er in staagde de RNA-component en de eiwit-component van het enzym telomerase te produceren. Telomerase is het enzym dat telomeren verlengt. Hij is op de Amerikaanse TV te zien geweest in Popular Science, The Today Show en in talloze documentaires over levensverlenging, waaronder de documentaire The Immortalists.

Volgens het participatiemodel van Libella worden proefpersonen ingeschreven in hun land van herkomst na betaling van 1 miljoen Amerikaanse dollar. Deelnemers zullen naar Colombia reizen om hun geïnformeerde toestemming te ondertekenen en de Libella-gentherapie te ontvangen in een strikt gecontroleerde ziekenhuisomgeving.

Traditioneel wordt veroudering gezien als een natuurlijk proces. Deze zienswijze is veranderd en wetenschappers zijn nu van mening dat veroudering als een ziekte moet worden gezien. Het onderzoek op dit gebied heeft geleid tot de overtuiging dat een van de belangrijkste oorzaken van veroudering bij mensen de verkorting van onze telomeren is.

Zo werkt telomerase. Bron: Wikimedia Commons/Telomerase
Telomerase plakt een herhaalde reeks DNA-bouwstenen achter een chromosoom en verlengt zo het telomeer. Bij menselijke cellen heeft dit een verjongende werking. Bron: Wikimedia Commons/F.Uzbas

Telomeerverlenging als middel om veroudering te stoppen
Telomeren zijn de biologische klok van het lichaam. Telkens wanneer een cel zich deelt, worden telomeren korter en worden onze cellen minder efficiënt in het opnieuw delen. Dit is, stelt de telomeer-verouderingstheorie, de reden waarom we ouder worden. Een aanzienlijk aantal wetenschappelijke peer-reviewed studies hebben dit bevestigd. Meerdere van deze onderzoeken hebben aangetoond dat menselijke cellen kunnen worden verjongd door telomeren te verlengen.

Bill Andrews, Ph.D., de wetenschappelijke directeur van Libella, heeft een gentherapie ontwikkeld die bedoeld is om telomeren te verlengen. Dr. Andrew’s gentherapiesysteem is aangetoond als veilig met minimale bijwerkingen in ongeveer 200 klinische onderzoeken. Dr. Andrews leidde het onderzoek bij Geron Corporation meer dan 20 jaar geleden dat aanvankelijk menselijke telomerase ontdekte en deel uitmaakte van het team dat de eerste experimenten leidde met betrekking tot telomerase-inductie en kanker.

Bij muizen en menselijke cellen werkt telomeertherapie, maar…
Telomerase-gentherapie bij muizen vertraagt ​​veroudering en verhoogt de levensduur aanzienlijk, blijkt uit onderzoek. De klinische proef van Libella omvat een nieuwe gentherapie met behulp van een gepatenteerd AAV Reverse (hTERT) transcriptase-enzym en heeft als doel telomeren te verlengen. Libella gelooft dat verlenging van telomeren de sleutel is tot het behandelen en mogelijk genezen van veroudering. Echter, muizen zijn geen mensen.

De klinische proef van Libella is gepubliceerd in de database met klinische gegevens van de National Library of Medicine (NLM) van de Verenigde Staten. Libella is ’s werelds eerste en enige bedrijf voor gentherapie met een klinische studie gepubliceerd op clinicaltrials.gov die ernaar streeft de veroudering te keren.

Minder bureaucratie
Over waarom ze besloten om hun project buiten de Verenigde Staten uit te voeren, zei Dr. Jeff Mathis, de president van Libella: “Traditionele klinische proeven in de VS kunnen jaren en miljoenen, of zelfs miljarden dollars vergen. Het onderzoek en de technieken waarvan bewezen is dat ze werken, zijn nu klaar. We geloven dat we in Colombia sneller en goedkoper de wetenschappers, de technologie, de artsen en de laboratoriumpartners voor deze klinische proefneming kunnen verzamelen.”

Zin of onzin?
Redelijke mensen leggen zich neer bij onze beperkte levensduur. Echter, de mensheid is niet verder gekomen door redelijke mensen. Het lijkt een uitgesproken dom idee om je leven in de waagschaal te stellen, plus een miljoen dollar, voor deze onbewezen behandeling. Aan de andere kant: de therapie werkt bij menselijke cellen in het laboratorium en bij muizen. Zeker als je aan een tot nu toe ongeneeslijke ouderdomsziekte als de ziekte van Alzheimer leidt, is het denk ik de moeite waard om deel te nemen aan deze proef. Op zich is de wetenschappelijke basis redelijk solide. Tienduizenden zijn bereid om hun leven in de waagschaal te stellen voor volk en vaderland, in een oorlog. Is het niet veel nobeler om je leven te riskeren om de mensheid verder te helpen?

Medische startup Libella start eerste proefbehandeling voor levensverlenging Meer lezen »

Telomerase verlengt de telomeren, op deze foto roodgekleurd. Het geheim voor langer gezond leven?

Menselijke cel verjongd met telomerase

Als we van onze cellen de telomeren zouden verlengen, keren cellen terug tot een jonger stadium. Dat blijkt uit onderzoek van Helen Blau en haar groep onderzoekers van Stanford. Kunnen we hiermee veroudering terugdraaien?

Wat zijn telomeren?
Alle DNA in onze celkern is opgeslagen in chromosomen. Dat zijn DNA-kluwens, omringd door een eiwitmantel.

Telomerase verlengt de telomeren, op deze foto roodgekleurd. Het geheim voor langer gezond leven?
Telomerase verlengt de telomeren, op deze foto roodgekleurd. Het geheim voor langer gezond leven?

Chromosomen beschikken over een ‘kap’ van DNA, die bij elke celdeling krimpt: het telomeer. Bij mensen is deze 20.000 basenparen lang. Als het telomeer is gekrompen tot onder een bepaalde lengte, bij mensen tot een vijfde deel (4000 basenparen), kan een cel zich niet meer delen en sterft. Dit punt wordt bij 50 tot 70 celdelingen bereikt: de Hayflick limiet.

Bij oude mensen zijn de telomeren erg kort. De vermoedelijke reden dat het gekloonde schaap Dolly zo kort leefde, is dat de telomeren van de gekloonde cel erg kort waren.

Telomeren worden verlengd door het enzym telomerase, dat uit een eiwitdeel en een negen basen lang RNA-deel bestaat. Dat RNA-deel wordt vele keren overgekopieerd in een enkele keten DNA en aan het uiteinde van telomeren geplakt. DNA-transcriptase maakt van die enkele keten dan weer compleet dubbel DNA. Kankercellen beschikken in 90% van de kankers over veel actief telomerase, waardoor ze onsterfelijk worden. Vermoedelijk bespaart het verkorten van telomeren energie bij het overkopiëren van DNA. Daar zijn de celbiologen nog niet over uit.

Cellen weer tot leven gewekt
Telomerase rechtstreeks inspuiten is geen goed idee. Dat komt  niet door het celmembraan heen en ons afweersysteem reageert niet al te zachtzinnig op telomerase, als dat vrij in de bloedbaan rondzweeft. De onderzoekers gebruikten daarom een wat slimmere techniek.

Alle eiwitten, ook telomerase, worden gemaakt door ribosomen aan de hand van een ‘blauwdruk’: messenger RNA of m-RNA. Het ribosoom weet niet of een sliertje m-RNA gemaakt is door de celkern of van buiten komt en gaat braaf aan het produceren. Het m-RNA dat de onderzoekers gebruikten, codeert voor TERT, het belangrijkste van de drie eiwitdelen van telomerase. De cellen kopieerden dit deel en voegden zelf het stukje RNA en de overige twee eiwitfragmenten toe. Het gevolg: het telomerase verlengde de telomeren en de cellen konden zich weer delen. Spiercellen deelden zich drie maal zo vaak als onbehandelde cellen, huidcellen zelfs veertig keer. Voor  het eerst is het nu gelukt om ‘vreemd’ m-RNA te gebruiken dat geen immuunreactie uitlokte bij de cellen. Omdat RNA instabiel is, is er ook geen risico op celwoekering: na 48 uur is het m-RNA uit elkaar gevallen en stopt de telomerase-activiteit weer.

Toepassingen
Deze vondst is uitermate goed nieuws voor de 600 Nederlandse (en duizenden overige) patiënten met de zeldzame, maar ellendige ziekte van Duchenne. De spieren verwelken bij hen omdat de telomeren van hun spiercellen zo kort zijn, waardoor de cellen geen dystrofine meer aanmaken. Een rolstoel op twaalf- tot dertienjarige leeftijd en de dood op 25-jarige leeftijd zijn gebruikelijk. Met deze boost zouden de spieren van hen weer tot leven gewekt kunnen worden. Uiteraard moet er dan nog het nodige vervolgonderzoek gedaan worden.

De grootste toepassing wordt vanzelfsprekend het aanpakken van ouderdomsziekten. Hoewel niet alleen kortere telomeren de oorzaak zijn van veroudering, spelen ze wel een belangrijke rol. Met telomerasebehandelingen kunnen cellen weer uit hun sluimertoestand worden gewekt en zou je veroudering terug kunnen  draaien. Een goede behandeling voor meerdere ouderdomsziekten. Hierdoor winnen we tijd, waarin we een definitieve genezing voor veroudering kunnen vinden.

Bronnen
Stanford News (2015)
Ramunas, J., Yakubov, E., Brady, J. J., Corbel, S. Y., Holbrook, C., Brandt, M, Stein, J., Santiago, J.G., Cooke, J.P. and Blau, H.M. (2015). Transient delivery of modified mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in human cells. The FASEB Journal 29(5):1930-1939 PMC4415018

Menselijke cel verjongd met telomerase Meer lezen »