telomeren

Zo werkt telomerase. Bron: Wikimedia Commons/Telomerase

Medische startup Libella start eerste proefbehandeling voor levensverlenging

Heb je een miljoen euro op de plank liggen en wil je graag medisch proefkonijn worden? Maak dan een reis naar het Zuid-Amerikaanse land Colombia voor een reële kans op maar liefst twintig jaar langer leven.

Medische thriller
Het script had zo uit een medische thriller van Robin Cook kunnen komen. Libella Gene Therapeutics, LLC (“Libella”) kondigt een betaalde deelname aan aan een klinische proef in Colombia. De behandeling is goedgekeurd door de IRB, de Amerikaanse institutionele beoordelingsraad, in dit geval voor gentherapie. Deze gentherapie komt neer op het kunstmatig verlengen van telomeren, de uiteinden van chromosomen. Bij elke celdeling wordt het telomeer verkort. Als het telomeer korter dan de kritische lengte wordt, stopt de celdeling. Volgens sommige geriaters zouden cellen uit hun senescente (verouderde) toestand kunnen worden gehaald door hun telomeren kunstmatig te verlengen. De resultane bij dierproeven zijn wisselend. Bij sommige diersoorten leidt het verlengen van telomeren inderdaad tot levensverlenging. Inderdaad blijken menselijke cellen verjongd te worden als hun telomeren kunstmatig worden verlengd, althans, in vitro. Bij muizen leidt de verlenging van telomeren inderdaad tot een langere levensduur, echter, mensen zijn geen muizen.

Telomerase
Proefleider is de in de VS bekende dr. Bill Andrews,  een wetenschapper die zijn hele leven heeft geprobeerd verouderingsprocessen te remmen en om te keren. Hij was onder meer de onderzoeksleider van Geron, het Amerikaanse bedrijf dat er in staagde de RNA-component en de eiwit-component van het enzym telomerase te produceren. Telomerase is het enzym dat telomeren verlengt. Hij is op de Amerikaanse TV te zien geweest in Popular Science, The Today Show en in talloze documentaires over levensverlenging, waaronder de documentaire The Immortalists.

Volgens het participatiemodel van Libella worden proefpersonen ingeschreven in hun land van herkomst na betaling van 1 miljoen Amerikaanse dollar. Deelnemers zullen naar Colombia reizen om hun geïnformeerde toestemming te ondertekenen en de Libella-gentherapie te ontvangen in een strikt gecontroleerde ziekenhuisomgeving.

Traditioneel wordt veroudering gezien als een natuurlijk proces. Deze zienswijze is veranderd en wetenschappers zijn nu van mening dat veroudering als een ziekte moet worden gezien. Het onderzoek op dit gebied heeft geleid tot de overtuiging dat een van de belangrijkste oorzaken van veroudering bij mensen de verkorting van onze telomeren is.

Zo werkt telomerase. Bron: Wikimedia Commons/Telomerase
Telomerase plakt een herhaalde reeks DNA-bouwstenen achter een chromosoom en verlengt zo het telomeer. Bij menselijke cellen heeft dit een verjongende werking. Bron: Wikimedia Commons/F.Uzbas

Telomeerverlenging als middel om veroudering te stoppen
Telomeren zijn de biologische klok van het lichaam. Telkens wanneer een cel zich deelt, worden telomeren korter en worden onze cellen minder efficiënt in het opnieuw delen. Dit is, stelt de telomeer-verouderingstheorie, de reden waarom we ouder worden. Een aanzienlijk aantal wetenschappelijke peer-reviewed studies hebben dit bevestigd. Meerdere van deze onderzoeken hebben aangetoond dat menselijke cellen kunnen worden verjongd door telomeren te verlengen.

Bill Andrews, Ph.D., de wetenschappelijke directeur van Libella, heeft een gentherapie ontwikkeld die bedoeld is om telomeren te verlengen. Dr. Andrew’s gentherapiesysteem is aangetoond als veilig met minimale bijwerkingen in ongeveer 200 klinische onderzoeken. Dr. Andrews leidde het onderzoek bij Geron Corporation meer dan 20 jaar geleden dat aanvankelijk menselijke telomerase ontdekte en deel uitmaakte van het team dat de eerste experimenten leidde met betrekking tot telomerase-inductie en kanker.

Bij muizen en menselijke cellen werkt telomeertherapie, maar…
Telomerase-gentherapie bij muizen vertraagt ​​veroudering en verhoogt de levensduur aanzienlijk, blijkt uit onderzoek. De klinische proef van Libella omvat een nieuwe gentherapie met behulp van een gepatenteerd AAV Reverse (hTERT) transcriptase-enzym en heeft als doel telomeren te verlengen. Libella gelooft dat verlenging van telomeren de sleutel is tot het behandelen en mogelijk genezen van veroudering. Echter, muizen zijn geen mensen.

De klinische proef van Libella is gepubliceerd in de database met klinische gegevens van de National Library of Medicine (NLM) van de Verenigde Staten. Libella is ’s werelds eerste en enige bedrijf voor gentherapie met een klinische studie gepubliceerd op clinicaltrials.gov die ernaar streeft de veroudering te keren.

Minder bureaucratie
Over waarom ze besloten om hun project buiten de Verenigde Staten uit te voeren, zei Dr. Jeff Mathis, de president van Libella: “Traditionele klinische proeven in de VS kunnen jaren en miljoenen, of zelfs miljarden dollars vergen. Het onderzoek en de technieken waarvan bewezen is dat ze werken, zijn nu klaar. We geloven dat we in Colombia sneller en goedkoper de wetenschappers, de technologie, de artsen en de laboratoriumpartners voor deze klinische proefneming kunnen verzamelen.”

Zin of onzin?
Redelijke mensen leggen zich neer bij onze beperkte levensduur. Echter, de mensheid is niet verder gekomen door redelijke mensen. Het lijkt een uitgesproken dom idee om je leven in de waagschaal te stellen, plus een miljoen dollar, voor deze onbewezen behandeling. Aan de andere kant: de therapie werkt bij menselijke cellen in het laboratorium en bij muizen. Zeker als je aan een tot nu toe ongeneeslijke ouderdomsziekte als de ziekte van Alzheimer leidt, is het denk ik de moeite waard om deel te nemen aan deze proef. Op zich is de wetenschappelijke basis redelijk solide. Tienduizenden zijn bereid om hun leven in de waagschaal te stellen voor volk en vaderland, in een oorlog. Is het niet veel nobeler om je leven te riskeren om de mensheid verder te helpen?

Slim alternatief voor KWF Kankerbestrijding: OncoSens

Schrijver dezes heeft nu net een collectante afgepoeierd die voor de KWF Kankerbestrijding geld aan het inzamelen was. Met een goede reden. Voor een budget waar alleen al de KWF-directeur een jaar voor wordt ingehuurd, kan nu met OncoSENS een harde klap worden uitgedeeld aan de dodelijkste groep ziekten ter wereld. U begrijpt dus waar ik dit jaar aan ga doneren.

Kankeronderzoek: marginale vooruitgang
Als de computertechniek net zo snel voort was geschreden als onze mogelijkheden om kanker te behandelen, hadden we nu nog computers zo groot als een huis gehad in plaats van een bankpasje.

De tol aan mensenlevens door kanker is groot. De groep ziekten vormt in Nederland en België de voornaamste doodsoorzaak.

Er worden werkelijk onvoorstelbaar grote bedragen aan kankermedicijnen besteed – wereldwijd nu meer dan 100 miljard Amerikaanse dollar per jaar. Een conservatieve natte-vingerschatting wijst op meer dan een biljoen dollar tot nu toe. Dat is meer dan Nederland en België samen per jaar verdienen.

Er is zeker enige vooruitgang geboekt – zo zijn kankersoorten die vroeger onbehandelbaar waren, zoals leukemie, nu grotendeels geneesbaar, maar bij andere kankersoorten is de vooruitgang marginaal. Ook wordt de bevolking steeds ouder, waardoor het aantal kankergevallen in absolute zin stijgt. Kanker is namelijk vooral een ziekte die oudere mensen treft en door het aanpakken van andere ziekten stijgt het aantal kankergevallen in absolute zin.

De achilleshiel van kanker
Kanker is een verzamelnaam voor ziekten, waarbij een ongecontroleerde deling van cellen plaatsvindt. Onze cellen bevatten een veiligheidsmechanisme: telomeren. Dit zijn stukjes DNA aan de uiteinden van chromosomen, die bij elke celdeling korter worden. Verdwijnen deze telomeerkappen, dan rafelen de chromosomen uit elkaar en pleegt de cel zelfmoord: celsenescentie. Erg prettig, als die cel een kankercel is. Daar zijn we dan vanaf. Wat overigens ook een belangrijke reden is waarom onze levensduur beperkt is. Anti-verouderingsonderzoek richt zich daarom ook op technieken om de telomeren met bijvoorbeeld messenger RNA dat codeert voor telomerase te verlengen.

Kankergezwellen vormen een probleem, omdat ze dit beveiligingsmechanisme onklaar maken.

Alternative lengthening of telomeres
Om de telomeerbeveiliging te omzeilen hanteren tumoren twee technieken: zelf telomerase maken – dit geldt voor bijna negentig procent van alle kankergezwellen – en ALT,  Alternative Lengthening of Telomeres, wat de rest voor zijn rekening neemt. Een telomeraseblokker kan hiermee ongeveer 85-90% van alle kankergevallen genezen. Helaas behoren de 10-15% onbehandelbare ALT-kankersoorten nu net tot de venijnigste. Heb je bijvoorbeeld longkanker of hersenkanker, dan is de kans groot dat het hier om een ALT-kanker gaat. Ook blijkt uit onderzoek bij muizen dat kankergezwellen resistent worden en dus op het ALT-mechanisme overstappen als telomerase wordt geblokt. Op dit moment zijn telomeraseblokkers al in een vergevorderd stadium, maar als we het ALT-mechanisme niet kunnen blokken, schieten we daar dus maar beperkt wat mee op.
Op dit moment is, zoals ook wel uit de naam blijkt, het precieze mechanisme van ALT onopgehelderd, al lijken enkele genen een centrale rol te spelen.

Schot hagel
SENS Foundation is daarom op website Lifespan.io het crowdfundingsproject OncoSENS gestart met de catchy naam Control-ALT-Delete Cancer. Het principe hierachter is brute-force testing met behulp van labrobots. In dit project, met onder andere onderzoekers Haroldo Silva en Jeremy Henson zullen 115.000 chemische verbindingen uit de medicijnbibliotheek van de onderzoekers worden getest op werkzaamheid tegen ALT. Werkt het medicijn, dan zal de ALT-tumor in het reageerbuisje minder of geen C-circles aanmaken, cirkelvormig DNA dat afkomstig is van telomeeractiviteit. Dit is de biomarker voor ALT-activiteit. De hoeveelheid C-circles kan gemeten worden met de door OncoSENS ontwikkelde C-circle assay.

Althans, als het stretch-financieringsdoel van 200.000 dollar wordt gehaald. Bij een lager eindbedrag (minimum: 60.000 dollar) zal het aantal geteste verbindingen kleiner zijn dan 115.000 en de  kans op een effectief middel tegen kanker kleiner.

OncoSens_ProjectWorkFlow

Verwacht rendement
Zoals alle onderzoek is de uitkomst hiervan ongewis. Wordt er door OncoSENS een effectief geneesmiddel gevonden tegen ALT-kankers, waarop een reële kans bestaat, dan scheelt dit alleen al in Nederland duizenden doden per jaar, in België eveneens. Wereldwijd praten we dan over een klein miljoen mensenlevens. Dat is 20 cent voor een gered mensenleven. Per jaar en alle daarop volgende jaren. Een koopje dus voor de op ethische winst beluste belegger, als dit onderzoek resultaat oplevert en hiermee een harde klap kan worden uitgedeeld aan deze moorddadige ziekte.

Bron
Lifespan.io – OncoSens Control Alt Delete Cancer (crowdfunding campagne)

Telomeren zijn de witte puntjes op de einden van de chromosomen, die vrijwel al ons DNA bevatten. Kunnen we veroudering stoppen door telomeren te herstellen?

Belangrijke oorzaak veroudering gevonden

Onderzoekers ontdekten een nieuw mechanisme voor veroudering. Hun onderzoek geeft inzicht in de manier waarop progerine, een giftig eiwit, te maken heeft met telomeren, de ‘beschermkapjes’ aan het einde van chromosomen. Een veel langer leven komt nu een stuk dichterbij.

Progerine vergiftigt cellen
Het onderzoek is uitgevoerd door door wetenschappers van het Amerikaanse NHGRI (National Human Genome Research Institute), een onderdeel van het National Health Institute.
Bij elke celdeling worden telomeren iets korter. Als ze bijna verdwenen zijn, stopt de cel met delen en sterft. De onderzoekers hebben ontdekt dat korte of niet werkende telomeren de productie van progerine op gang brengen, wat in verband wordt gebracht met celschade door ouderdom. Hoe korter de telomeren worden, hoe meer progerine de cellen produceren.

Progerine is een gemuteeerde vorm van lamine A, een normaal celproteïne. Dit eiwit is gecodeerd in het normale LMNA gen. Lamine A helpt de normale structuur van de celkern te onderhouden. In 2003 ontdekten onderzoekers van het NHGRI dat een mutatie in LMNA de zeer zeldzame ziekte progeria veroorzaakte. Kinderen met progeria (vroeger: Hutchinson-Gilford progeria syndroom) vertonen al op zeer jonge leeftijd ouderdomsverschijnselen, zoals verlies van haar, minder onderhuids vet, aderverkalking en vervormingen in het skelet. Deze kinderen sterven gewoonlijk aan hart- ebn vaataandoeningen in hun tienerjaren.

Onderzoek naar progeria geeft kardinale inzichten in veroudering
“Deze zeldzame ziekte verbinden met het normale verouderingsproces blijkt vruchtbaar op een belangrijke manier,” zei NIH directeur Director Francis S. Collins, M.D., Ph.D., een hoofdauteur van deze publicatie. “Deze studie laat zien dat het bestuderen van zeldzame genetische ziekten als progeria waardevolle biologische inzichten oplevert. Vanaf het begin was ons gevoel al dat progeria ons heel veel kon leren over het normale verouderingsproces en aanwijzingen kon geven over meer algemene biochemische en moleculaire mechanismen.”

Fouten in het overschrijven van DNA in RNA

Telomeren zijn de witte puntjes op de einden van de chromosomen, die vrijwel al ons DNA bevatten. Kunnen we veroudering stoppen door telomeren te herstellen?
Telomeren zijn op deze foto de witte puntjes op de einden van chromosomen. Chromosomen bevatten vrijwel al ons DNA. Kunnen we veroudering stoppen door telomeren te herstellen?

Collins leidde het onderzoek dat eerder leidde tot de ontdekking van de genetische mutatie die verantwoordelijk is voor progeria en verdere vorderingen. Zo is nu veel meer bekend over de biochemische en moleculaire oorzaken van de ziekte. In een studie in 2007 toonden de onderzoekers al aan dat cellen van normale mensen al een kleine hoeveelheid progerine produceren. Zelfs als ze niet de mutatie bij zich dragen. Hoe meer celdelingen, hoe korter de telomeren worden en hoe hoger de productie van progerine. Maar wat zorgde dat de productie van het giftige progerine op gang kwam? De oorzaak lijk te zijn dat het ‘normale eiwit’ lamine A wordt gesplitst, waardoor het giftige progerine ontstaat en hiermee alle tekenen van veroudering. Volgens het onderzoek zorgt de verkorting van telomeren bij elke celdeling er op een nog niet opgehelderde manier voor dat de RNA splitsing fout verloopt.

Telomeren worden steeds korter: de cellulaire doodsklok
RNA is een soort afschrift van het DNA, dat door een ribosoom weer letterlijk wordt vertaald in een eiwit. Als een DNA-gen in een sliert boodschapper-RNA wordt overgekopieerd, worden de stukken onzin-DNA, de introns, overgeslagen. Klaarblijkelijk verandert dit mechanisme door de kortere telomeren en beïnvloedt het de eiwitproductie voor meerdere eiwitten die de celstructuur intact houden. Vooral het messenger-RNA dat codeert voor het eiwit LMNA, waardoor het giftige eiwit progerine wordt gevormd.

Telomerase is een enzym dat telomeren kan verlengen. Zo houden cellen het vermogen om te delen. De studie laat ook zien dat cellen die voortdurend van telomerase worden voorzien, onsterfelijk worden en heel weinig progerine-RNA produceren. De meeste cellen van deze soort zijn kankercellen die continu doorgaan met delen.


Hoe word je onsterfelijk?

De onderzoekers hebben ook laboratoriumtesten uitgevoerd op normale cellen van gezonde individuen, variërend van tien tot 92 jaar oud. Onafhankelijk van leeftijd, bleken cellen die zich vaker deelden meer progerine te produceren en kortere telomeren te hebben. Omgekeerd bleken slecht werkende telomeren onveranderlijk tot meer progerine te leiden. De onderzoekers hebben ook onderzoek gedaan naar de rechtstreekse gevolgen van telomeren op de RNA-afsplitsing. Inderdaad blijkt dat RNA-afsplitsing wordt veranderd door kortere telomeren voor lamine A en een aantal andere genen die enzymen voor de celstructuur produceren. Kortom: wil je onsterfelijk worden, dan zou het wel eens slim kunnen zijn een manier te verzinnen om telomerase in te zetten om de telomeren in cellen tijdelijk te verlengen. Of cellen het signaal te geven tijdelijk telomerase te produceren. Niet permanent; je wilt voorkomen dat zich kankercellen ontwikkelen. In onze geslachtscellen gebeurt dat al. Daardoor kunnen bijvoorbeeld mannen tot op hoge leeftijd zaadcellen produceren.

Misschien dat je hiervoor omgebouwde RNA-virussen kan gebruiken. Deze virussen injecteren niet RNA om de cel mee te infecteren, maar alleen messenger-RNA voor telomerase. Als gevolg hiervan gaat de cel grote hoeveelheden telomerase produceren. Een technisch lastiger alternatief is rechtstreeks telomerase in cellen te injecteren met nanodeeltjes. Ook voor cosmeticafabrikanten is zalf die telomeraseproductie opwekt uiteraard zeer interessant. Ook kunnen enzymen worden gevormd die progerine afbreken. Misschien dat deze als preventieve maatregel in menselijke cellen kunnen worden ingebouwd. Waarschijnlijk zijn er ook andere verouderingsmechanismen, maar dit is de meest dodelijke.

Bronnen
New Clues About Aging: Genetic Splicing Mechanism Triggers Both Premature Aging Syndrome and Normal Cellular Aging, Science Daily (2011)
Kan Cao, Cecilia D. Blair, Dina A. Faddah, Julia E. Kieckhaefer, Michelle Olive, Michael R. Erdos, Elizabeth G. Nabel, Francis S. Collins. Progerin and telomere dysfunction collaborate to trigger cellular senescence in normal human fibroblasts. Journal of Clinical Investigation, 2011 (volledig artikel)