levensverlenging

Zo werkt telomerase. Bron: Wikimedia Commons/Telomerase

Medische startup Libella start eerste proefbehandeling voor levensverlenging

1 reactie / biologie, geneeskunde, Ideeën, Techniek, Visionair leven / Door / 7 februari 2021

Heb je een miljoen euro op de plank liggen en wil je graag medisch proefkonijn worden? Maak dan een reis naar het Zuid-Amerikaanse land Colombia voor een reële kans op maar liefst twintig jaar langer leven.

Medische thriller
Het script had zo uit een medische thriller van Robin Cook kunnen komen. Libella Gene Therapeutics, LLC (“Libella”) kondigt een betaalde deelname aan aan een klinische proef in Colombia. De behandeling is goedgekeurd door de IRB, de Amerikaanse institutionele beoordelingsraad, in dit geval voor gentherapie. Deze gentherapie komt neer op het kunstmatig verlengen van telomeren, de uiteinden van chromosomen. Bij elke celdeling wordt het telomeer verkort. Als het telomeer korter dan de kritische lengte wordt, stopt de celdeling. Volgens sommige geriaters zouden cellen uit hun senescente (verouderde) toestand kunnen worden gehaald door hun telomeren kunstmatig te verlengen. De resultane bij dierproeven zijn wisselend. Bij sommige diersoorten leidt het verlengen van telomeren inderdaad tot levensverlenging. Inderdaad blijken menselijke cellen verjongd te worden als hun telomeren kunstmatig worden verlengd, althans, in vitro. Bij muizen leidt de verlenging van telomeren inderdaad tot een langere levensduur, echter, mensen zijn geen muizen.

Telomerase
Proefleider is de in de VS bekende dr. Bill Andrews,  een wetenschapper die zijn hele leven heeft geprobeerd verouderingsprocessen te remmen en om te keren. Hij was onder meer de onderzoeksleider van Geron, het Amerikaanse bedrijf dat er in staagde de RNA-component en de eiwit-component van het enzym telomerase te produceren. Telomerase is het enzym dat telomeren verlengt. Hij is op de Amerikaanse TV te zien geweest in Popular Science, The Today Show en in talloze documentaires over levensverlenging, waaronder de documentaire The Immortalists.

Volgens het participatiemodel van Libella worden proefpersonen ingeschreven in hun land van herkomst na betaling van 1 miljoen Amerikaanse dollar. Deelnemers zullen naar Colombia reizen om hun geïnformeerde toestemming te ondertekenen en de Libella-gentherapie te ontvangen in een strikt gecontroleerde ziekenhuisomgeving.

Traditioneel wordt veroudering gezien als een natuurlijk proces. Deze zienswijze is veranderd en wetenschappers zijn nu van mening dat veroudering als een ziekte moet worden gezien. Het onderzoek op dit gebied heeft geleid tot de overtuiging dat een van de belangrijkste oorzaken van veroudering bij mensen de verkorting van onze telomeren is.

Zo werkt telomerase. Bron: Wikimedia Commons/Telomerase
Telomerase plakt een herhaalde reeks DNA-bouwstenen achter een chromosoom en verlengt zo het telomeer. Bij menselijke cellen heeft dit een verjongende werking. Bron: Wikimedia Commons/F.Uzbas

Telomeerverlenging als middel om veroudering te stoppen
Telomeren zijn de biologische klok van het lichaam. Telkens wanneer een cel zich deelt, worden telomeren korter en worden onze cellen minder efficiënt in het opnieuw delen. Dit is, stelt de telomeer-verouderingstheorie, de reden waarom we ouder worden. Een aanzienlijk aantal wetenschappelijke peer-reviewed studies hebben dit bevestigd. Meerdere van deze onderzoeken hebben aangetoond dat menselijke cellen kunnen worden verjongd door telomeren te verlengen.

Bill Andrews, Ph.D., de wetenschappelijke directeur van Libella, heeft een gentherapie ontwikkeld die bedoeld is om telomeren te verlengen. Dr. Andrew’s gentherapiesysteem is aangetoond als veilig met minimale bijwerkingen in ongeveer 200 klinische onderzoeken. Dr. Andrews leidde het onderzoek bij Geron Corporation meer dan 20 jaar geleden dat aanvankelijk menselijke telomerase ontdekte en deel uitmaakte van het team dat de eerste experimenten leidde met betrekking tot telomerase-inductie en kanker.

Bij muizen en menselijke cellen werkt telomeertherapie, maar…
Telomerase-gentherapie bij muizen vertraagt ​​veroudering en verhoogt de levensduur aanzienlijk, blijkt uit onderzoek. De klinische proef van Libella omvat een nieuwe gentherapie met behulp van een gepatenteerd AAV Reverse (hTERT) transcriptase-enzym en heeft als doel telomeren te verlengen. Libella gelooft dat verlenging van telomeren de sleutel is tot het behandelen en mogelijk genezen van veroudering. Echter, muizen zijn geen mensen.

De klinische proef van Libella is gepubliceerd in de database met klinische gegevens van de National Library of Medicine (NLM) van de Verenigde Staten. Libella is ’s werelds eerste en enige bedrijf voor gentherapie met een klinische studie gepubliceerd op clinicaltrials.gov die ernaar streeft de veroudering te keren.

Minder bureaucratie
Over waarom ze besloten om hun project buiten de Verenigde Staten uit te voeren, zei Dr. Jeff Mathis, de president van Libella: “Traditionele klinische proeven in de VS kunnen jaren en miljoenen, of zelfs miljarden dollars vergen. Het onderzoek en de technieken waarvan bewezen is dat ze werken, zijn nu klaar. We geloven dat we in Colombia sneller en goedkoper de wetenschappers, de technologie, de artsen en de laboratoriumpartners voor deze klinische proefneming kunnen verzamelen.”

Zin of onzin?
Redelijke mensen leggen zich neer bij onze beperkte levensduur. Echter, de mensheid is niet verder gekomen door redelijke mensen. Het lijkt een uitgesproken dom idee om je leven in de waagschaal te stellen, plus een miljoen dollar, voor deze onbewezen behandeling. Aan de andere kant: de therapie werkt bij menselijke cellen in het laboratorium en bij muizen. Zeker als je aan een tot nu toe ongeneeslijke ouderdomsziekte als de ziekte van Alzheimer leidt, is het denk ik de moeite waard om deel te nemen aan deze proef. Op zich is de wetenschappelijke basis redelijk solide. Tienduizenden zijn bereid om hun leven in de waagschaal te stellen voor volk en vaderland, in een oorlog. Is het niet veel nobeler om je leven te riskeren om de mensheid verder te helpen?

De Fontein van de Eeuwige Jeugd. Schildering van Lucas Cranach Sr. (1475-1553)

Twee grote doorbraken met levensverlenging bereikt

6 reacties / Ideeën / Door / 27 maart 2017

Twee wetenschappelijke doorbraken eind maart 2017 brengen de vooruitzichten op levensverlenging een heel stuk dichterbij. Zo is er door een onderzoekteam van Erasmus Universiteit Rotterdam ontdekt dat met een klein peptide, senescente cellen in muizen zelfmoord gaan plegen. Dit had 20% levensverlenging tot gevolg. Het behandelen van muizen met NMN, een voorganger van het coenzym NAD+, helpt hun cellen met het repareren van schade aan het DNA, waardoor ze terugkeren tot een jonger stadium.

De Fontein van de Eeuwige Jeugd. Schildering van Lucas Cranach Sr. (1475-1553)
De Fontein van de Eeuwige Jeugd. Schildering van Lucas Cranach Sr. (1475-1553)

De dood, een wreed noodlot?
Net op het moment dat je als mens zo’n beetje door hebt hoe het leven werkt, sterf je. Hiermee gaat alles wat je geleerd hebt, verloren. Dit na, vaak, een mensonterend ziekbed. Denk aan kanker, dementie of een andere chronische ouderdomsziekte. Wijlen Jan Arends, een Nederlandse dichter die zelfmoord pleegde, schreef hierover een kernachtig gedicht.
Ik denk niet dat de dood goed is. En zeker niet de manier waarop de meeste mensen dood gaan. Een belangrijke verworvenheid aan de vooruitgang nu is dat we de tijd tussen onze geboorte en onze dood behoorlijk hebben opgerekt, van gemiddeld zo’n 30 jaar in de bronstijd tot meer dan tachtig jaar in ontwikkelde landen. Waarom zouden we er, gewapend met onze wetenschappelijke middelen, er niet wat decennia in goede gezondheid aan vastknopen?

Senescente cellen
Kenmerkend aan veroudering is dat bepaalde cellen minder goed beginnen te werken. Zo heeft schrijver dezes steeds meer grijze haren op zijn hoofd en zijn kin. Dit wordt voor het grootste deel veroorzaakt door senescente cellen. Dit zijn cellen die zich – doorgaans door een drastisch ingekort telomeer, maar ook door zogeheten epigenetische veroudering – in sluimertoestand bevinden. Ze delen zich veel minder, functioneren slechter en – het vervelendste probleem- ze verstoren de gezonde cellen in hun buurt door het afscheiden van verschillende stoffen. Hun enige positieve effect is het versterken van de immuunrespons. Dit heeft ook ernstige nadelen – ook oorlogen op celniveau brengen de nodige schade met zich mee. Proeven met muizen laten zien, dat het verwijderen van senescente cellen, muizen aanmerkelijk langer laat leven. Ook worden kankergezwellen gevoeliger voor chemotherapie.

Hier zijn al enkele middelen voor bekend, en enkele andere in onderzoek, maar bijzonder aan het middel dat door de Rotterdamse onderzoeksgroep is ontdekt, is de elegante  manier waarop het deze cellen zelfmoord laat plegen (apoptose). Dit gebeurt met het peptide Proxofim (stofnaam: FOXO4-DRI).  Peptides zijn een soort mini-eiwitten die omdat ze zo klein zijn (enkele tientallen aminozuren in de keten),makkelijk in cellen kunnen binnendringen.  Proxofim wringt zich tussen de twee eiwitten FOXO4 en p54 in.  Het gevolg: de cel “krijgt door” dat deze rijp is voor de sloop en ondergaat apoptose. Ook prikkelt proxofim de stamcellen in de buurt om te gaan delen en zo het verouderde weefsel te vervangen door jonge cellen. De resultaten waren -bij muizen- spectaculair. De uitgedunde vacht werd weer jong, ze renden na een week weer door de kooi als jonge muizen. Met andere woorden: proxofim draaide de veroudering zelfs terug.
Zoals het commercieel denkende onderzoekers betaamt, hebben ze met een blanket patent alle concurrerende peptides die er meer dan 90% op lijken, geblokkeerd. Voor de biohackers onder ons die zelf aan de slag willen en over een lab met muizen en toegang tot een protein sequencer beschikken: het patent is hier te vinden. [1]

NADP
Bovenstaande ontdekking was wereldnieuws. Enkele dagen later volgde een andere ontdekking met spectaculaire implicaties. Deze keer afkomstig van de universiteit van New South Wales in Australië. Visionair schreef al eerder, in 2013 over de effecten van NMN op muizen. In dit latere onderzoek wordt vastgesteld  dat NMN, een voorganger van het belangrijke coenzym NADH/NAD+, cellen in staat stelt hun DNA weer  te repareren[2]. Het gevolg hiervan is dat ze weer als jonge cellen gaan functioneren – in de woorden van de onderzoekers, er was geen verschil meer te zien tussen de cellen van oude en jonge muizen. Dit komt,volgens de onderzoeksleider,omdat NMN alle zeven SIRT-enzymen (die een anti-verouderingswerking hebben) tegelijk activeert.
DNA-schade is een belangrijke oorzaak van kanker. Op dit moment bestaat er bij NASA een grote ongerustheid over de kans dat astronauten op weg naar Mars kanker zullen oplopen. Hoewel in principe een grote elektromagneet dit gevaar met 99% kan doen afnemen, zal een middel dat actief de schade door straling helpt opruimen, langdurige ruimtereizen veel haalbaarder maken. Om deze reden heeft NASA grote interesse in dit middel. Ook de overlevers van kanker op jonge leeftijd hebben te kampen met meer ouderdomsverschijnselen dan normaal. Ze preventief behandelen met NMN kan, denken de onderzoekers, hun kans op ouderdomsziekten sterk doen afnemen. Ook hier, dat begrijpt  u, zijn er lucratieve contracten met farmareuzen afgesloten.[3]

Waarom liggen deze middelen nog niet in de apotheek?
De langdurigste en kostbaarste fase in medicijnonderzoek bestaat uit de testen op mensen, de klinische trials. De Rotterdamse onderzoekers in kwestie hebben het over een tijdsbestek van tien jaar, waarna de middelen door artsen  ingezet kunnen gaan worden.De Australiërs zijn nu al bezig met klinische trials. In eerste  instantie zouden deze middelen uitgetest kunnen worden op terminale  kankerpatiënten. Ergere gifstoffen dan de doorsnee chemotherapie zijn lastig te vinden. Ik denk ook dat we af moeten van ons failliete model om medicijnen te ontwikkelen. Big Farma is in feite de middleman tussen publiek gefinancierd medicijnonderzoek en publiek gefinancierde preparaten,die vaak een me-too karakter hebben. Er zijn slimmere modellen denkbaar dan dit.

Bronnen
1. M.van Baar et al.,  Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging, Cell, 2016
2. UNSW-Harvard scientists reveal a major leap for anti-ageing, UNSW News, 2017
3. Yun Li et al., A conserved NAD+ binding pocket that regulates protein-protein interactions during aging, Science, 2017

Ontdekker John Auwerx met een granaatappel. Micro-organismen produceren het levensverlengende urolithine A.

Granaatappel voorloper levensverlengende stof urolithine A

4 reacties / biologie, geneeskunde, Scheikunde, Techniek, Visionair leven, Wetenschap / Door / 12 juli 2016

De stof urolithine A, die door micro-organismen in de darm uit granaatappel wordt gemaakt, vertoont levensverlengende effecten bij twee diersoorten, waaronder muizen. Dit maakt de kans groot, dat een dergelijk effect ook bij mensen optreedt, aldus de onderzoekers.

Levensverlengend effect van urolithine A

Ontdekker Johan Auwerx met een granaatappel. Micro-organismen produceren het levensverlengende urolithine A.
Ontdekker Johan Auwerx met een granaatappel. Micro-organismen produceren het levensverlengende urolithine A.

Urolithine A wordt door micro-organismen gevormd uit stoffen zoals elligatannines en in het bijzonder punicalagines, die in granaatappels voorkomen. De effecten van urolithine A bleken opmerkelijk. De stof verlengde de levensduur van het wormpje Caenorhabditis elegans, wegens zijn korte levensduur massaal in laboratoria gekweekt, met maar liefst 45%. In absolute termen een dag of vier, want C. elegans is al na tien dagen bejaard. Ook in muizen bleek het effect sterk. Laboratoriummuizen worden doorgaans niet ouder dan twee jaar. De groep die met de stof werden behandeld, deden het qua uithoudingsvermogen 42% beter dan de controlegroep.

Pomegranates reveal its powerful anti-aging secret

Hoe werkt de stof?

Auwerx en de zijnen gingen niet over één nacht ijs. Toen ze het levensverlengende effect op C. elegans hadden vastgesteld, probeerden ze het exacte mechanisme te achterhalen door alternatieven uit te sluiten. Zo bleek het niets te maken te hebben met bacteriën in en rond de worm: zelfs bacterievrije samples toonden het effect. In vervolgonderzoek testten ze diverse genetisch gemanipuleerde varianten van de worm. Bij alle varianten trad het levensverlengende effect op, behalve bij de variant met gebrekkige mitochondrieën (kleine celonderdelen die ooit zelfstandig levende bacteriën waren. Deze ‘energiecentrales’ produceren de energiedrager ATP uit ADP en fosfaat met behulp van de energie uit de reactie van zuurstof en glucose). Verder onderzoek bevestigde dit beeld: het levensverlengende effect trad uitsluitend op door het effect op de mitochondrieën.

Ze waren duidelijk iets groots op het spoor en enthousiast gingen ze verder. Uit vervolgonderzoek bleek dat urolithine A gebrekkige mitochondriën opruimt (mitofagie), waarna zich jonge mitochondrieën vormen. Dit mechanisme bleek zich ook in zoogdiercellen voor te doen.
In een vervolgexperiment op muizen bleken de jonge, gezonde mitochondrieën het uithoudingsvermogen van de oudere muizen sterk, met bijna de helft, toe te laten toenemen.
Uit de proeven bleek ook dat het niet nodig is om dit supplement gedurende het gehele leven te slikken. Met urolithine A behandelde muizen begonnen vrijwel direct met de mitofagie en aanmaak van verde mitochondrieën.

Hoe kan ik deze resultaten zelf toepassen?

Het goede nieuws is dat urolithine A door onze darmflora wordt aangemaakt als we granaatappels eten. Dit verklaart dan de ervaringen van veel mensen dat granaatappels ze nieuwe energie geven. Helaas geldt dit niet voor alle mensen. De reden is dat hun darmflora niet de essentiële bacteriesoort bevat, of dat de stof niet door hun darmwand wordt geresorbeerd.

De structuurformule van een molecuul Urolithin A
De structuurformule van een molecuul Urolithin A

Enkele leden van de onderzoeksgroep zijn daarom een startup begonnen die urolithine A gaat produceren.
Kortom: vaker, het liefst elke dag, granaatappels eten zal zeker helpen totdat hopelijk snel  de eerste urolithine A supplementen op de markt verschijnen. Als je darmflora de juiste bacteriën bevat.

Bron
Urolithin A induces mitophagy and prolongs lifespan in C. elegans and increases muscle function in rodents, Nature Medicine, DOI: 10.1038/nm.4132

De vier kostbare treden wat betreft klinische werkzaamheid kunnen drastisch verkort worden. We weten namelijk al dat de geteste stoffen veilig voor mensen zijn.

Crowdfunding voor levensverlengend senolytisch onderzoek gestart

5 reacties / Ideeën / Door / 8 juni 2016

Bij muizen bleek het verwijderen van verouderde cellen te werken als een verjongingskuur voor het lichaam. Een groep onderzoekers probeert nu op een minuscuul budget een dierproef op poten te zetten. Hierbij zullen senolytica, een revolutionaire groep middelen die in eerdere proeven verouderde cellen lieten afsterven,  voor precies datgene worden getest.

Major Mouse Testing Program — Senolytics for Improved Healthspan | Lifespan.io Crowdfunding Campaign

De vier kostbare treden wat betreft klinische werkzaamheid kunnen drastisch verkort worden. We weten namelijk al dat de geteste stoffen veilig voor mensen zijn.
De vier kostbare treden wat betreft klinische werkzaamheid kunnen drastisch verkort worden. We weten namelijk al dat de geteste stoffen veilig voor mensen zijn.

De gevestigde big pharmabedrijven hebben voor dit onderzoek geen belangstelling. De geteste stoffen, zoals dasatinib and quercetine, zijn namelijk patentvrij en kunnen direct toegepast worden.En al zouden ze willen, ouderdom is geen ziekte volgens de Gezondheidsraad.  Daar is dus alleen voor generieke medicijnfabrikanten die merkloze medicijnen maken, wat aan te verdienen. Met een Nederlandse minister-president die zich er op voor laat staan dat hij geen visionair is, en een Belgische overheid die geen haar beter is, is op de overheid ook niet te rekenen. Kortom: het hangt af van ons. Ik heb al gedoneerd. Bij 60.000 dollar kunnen ze van start. Grootheden in het longevity-wereldje zoals Aubrey de Grey gingen ons al voor. En omdat de geteste middelen bestaande medicijnen zijn, zullen de klinische testen kort duren.

Bron
Lifespan.io, Major Mouse Testing Program

Telomerase verlengt de telomeren, op deze foto roodgekleurd. Het geheim voor langer gezond leven?

Menselijke cel verjongd met telomerase

8 reacties / biologie, Ideeën, Ideeën en techniek, Wetenschap / Door / 2 juli 2015

Als we van onze cellen de telomeren zouden verlengen, keren cellen terug tot een jonger stadium. Dat blijkt uit onderzoek van Helen Blau en haar groep onderzoekers van Stanford. Kunnen we hiermee veroudering terugdraaien?

Wat zijn telomeren?
Alle DNA in onze celkern is opgeslagen in chromosomen. Dat zijn DNA-kluwens, omringd door een eiwitmantel.

Telomerase verlengt de telomeren, op deze foto roodgekleurd. Het geheim voor langer gezond leven?
Telomerase verlengt de telomeren, op deze foto roodgekleurd. Het geheim voor langer gezond leven?

Chromosomen beschikken over een ‘kap’ van DNA, die bij elke celdeling krimpt: het telomeer. Bij mensen is deze 20.000 basenparen lang. Als het telomeer is gekrompen tot onder een bepaalde lengte, bij mensen tot een vijfde deel (4000 basenparen), kan een cel zich niet meer delen en sterft. Dit punt wordt bij 50 tot 70 celdelingen bereikt: de Hayflick limiet.

Bij oude mensen zijn de telomeren erg kort. De vermoedelijke reden dat het gekloonde schaap Dolly zo kort leefde, is dat de telomeren van de gekloonde cel erg kort waren.

Telomeren worden verlengd door het enzym telomerase, dat uit een eiwitdeel en een negen basen lang RNA-deel bestaat. Dat RNA-deel wordt vele keren overgekopieerd in een enkele keten DNA en aan het uiteinde van telomeren geplakt. DNA-transcriptase maakt van die enkele keten dan weer compleet dubbel DNA. Kankercellen beschikken in 90% van de kankers over veel actief telomerase, waardoor ze onsterfelijk worden. Vermoedelijk bespaart het verkorten van telomeren energie bij het overkopiëren van DNA. Daar zijn de celbiologen nog niet over uit.

Cellen weer tot leven gewekt
Telomerase rechtstreeks inspuiten is geen goed idee. Dat komt  niet door het celmembraan heen en ons afweersysteem reageert niet al te zachtzinnig op telomerase, als dat vrij in de bloedbaan rondzweeft. De onderzoekers gebruikten daarom een wat slimmere techniek.

Alle eiwitten, ook telomerase, worden gemaakt door ribosomen aan de hand van een ‘blauwdruk’: messenger RNA of m-RNA. Het ribosoom weet niet of een sliertje m-RNA gemaakt is door de celkern of van buiten komt en gaat braaf aan het produceren. Het m-RNA dat de onderzoekers gebruikten, codeert voor TERT, het belangrijkste van de drie eiwitdelen van telomerase. De cellen kopieerden dit deel en voegden zelf het stukje RNA en de overige twee eiwitfragmenten toe. Het gevolg: het telomerase verlengde de telomeren en de cellen konden zich weer delen. Spiercellen deelden zich drie maal zo vaak als onbehandelde cellen, huidcellen zelfs veertig keer. Voor  het eerst is het nu gelukt om ‘vreemd’ m-RNA te gebruiken dat geen immuunreactie uitlokte bij de cellen. Omdat RNA instabiel is, is er ook geen risico op celwoekering: na 48 uur is het m-RNA uit elkaar gevallen en stopt de telomerase-activiteit weer.

Toepassingen
Deze vondst is uitermate goed nieuws voor de 600 Nederlandse (en duizenden overige) patiënten met de zeldzame, maar ellendige ziekte van Duchenne. De spieren verwelken bij hen omdat de telomeren van hun spiercellen zo kort zijn, waardoor de cellen geen dystrofine meer aanmaken. Een rolstoel op twaalf- tot dertienjarige leeftijd en de dood op 25-jarige leeftijd zijn gebruikelijk. Met deze boost zouden de spieren van hen weer tot leven gewekt kunnen worden. Uiteraard moet er dan nog het nodige vervolgonderzoek gedaan worden.

De grootste toepassing wordt vanzelfsprekend het aanpakken van ouderdomsziekten. Hoewel niet alleen kortere telomeren de oorzaak zijn van veroudering, spelen ze wel een belangrijke rol. Met telomerasebehandelingen kunnen cellen weer uit hun sluimertoestand worden gewekt en zou je veroudering terug kunnen  draaien. Een goede behandeling voor meerdere ouderdomsziekten. Hierdoor winnen we tijd, waarin we een definitieve genezing voor veroudering kunnen vinden.

Bronnen
Stanford News (2015)
Ramunas, J., Yakubov, E., Brady, J. J., Corbel, S. Y., Holbrook, C., Brandt, M, Stein, J., Santiago, J.G., Cooke, J.P. and Blau, H.M. (2015). Transient delivery of modified mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in human cells. The FASEB Journal 29(5):1930-1939 PMC4415018

Sirolimus, of rapamycine, verlengt de levensduur van muizen rond de 12%. Bron: Wikimedia Commons

Levensverlengend middel in onderzoek blijkt effectief bij mensen

Laat een reactie achter / Ideeën / Door / 5 januari 2015

Volgens een nieuw artikel in Science Translational Medicine, hebben onderzoekers everolimus (RAD001), een op rapamycine lijkende stof, op mensen getest en verbetert het een typisch verouderingskenmerk: een verminderd immuunsysteem.

Rapamycine
Rapamycine, ook wel sirolimus, werd ontdekt in een bacterie die op het eiland Rapa Nui (Paaseiland) voorkomt.

Sirolimus, of rapamycine, verlengt de levensduur van muizen rond de 12%. Bron: Wikimedia Commons
Sirolimus, of rapamycine, verlengt de levensduur van muizen rond de 12%. Bron: Wikimedia Commons
Rapamycine, door de bacterie aangemaakt als, en oorspronkelijk in onderzoek als, schimmeldodend middel, wordt nu klinisch gebruikt bij de behandeling van kanker en voor de onderdrukking van de afstoting van donororganen.
In eerder onderzoek verlengde rapamycine de levensduur van muizen met 9% tot 14%, zelfs als de muizen het middel op gevorderde leeftijd ingespoten kregen. Rapamycine verminderde de ernst van typische ouderdomsziekten in muizen, zoals stijfheid in de ledematen, hartstoornissen, afname van het denkvermogen en verminderde beweeglijkheid.
De ontdekkingen wijzen op de mogelijkheid, dat “mTOR remmers”, zoals rapamycine en everolimus, een gunstige invloed hebben op veroudering en ouderdomsziekten in mensen.

20% sterkere respons op vaccins
Het zou vanzelfsprekend decennia duren voordat de effecten van een medicijn op de levensduur van mensen bekend zijn. Omk deze reden hebben de onderzoekers aan de Novartis Institutes for BioMedical Research en hun samenwerkende partners een indicator van veroudering gemeten: het effect op het afnemen van de immuunrespons op een griepvaccin in 65-plussers.
Het verouderen van het immuunsysteem maakt oudere mensen vatbaarder voor infecties en laat ze minder antistoffen aanmaken bij vaccinaties. Daarmee is dit een belangrijke oorzaak voor ziekte en dood. In hun studie ontdekten de onderzoekers, dat everolimus de respons op een griepvaccin met 20% versterkte.

Bijwerkingen
“De weerstandsbevorderende effecten van mTOR remmers moet worden bevestigd met vervolgonderzoeken,” aldus de onderzoekers. Hoewel sommige wetenschappers zichzelf volgens rapporten al behandelen, kent RAD001, waneer toegediend in doses zoals gebruikelijk bij kankerbehandeling en orgaantransplantatie, een aantal ernstige bijwerkingen zoals stomatitis (ontsteking van mond en lippen), diarree, misselijkheid, bloedarmoede, hyperlipidemie (verhoogd gehalte aan vet en vetzuren in bloed) en hyperglycemie (verhoogd bloedsuikergehalte). Mensen die dit middel zelf willen gebruiken, kunnen dus beter hun inname van vetten en suikers zoveel mogelijk inperken en mogen niet aan bloedarmoede lijden. Uit andere literatuur [3] blijkt een verminderde weerstand bij muizen tegen het West Nijl virus. Ons lichaam maakt niet voor niets mTOR aan.


mTOR en mTOR remmers
mTOR staat voor mammalian (of mechanical) Target Of Rapamycin. Dit blijkt een kinase (soort enzym) te zijn, dat betrokken is bij veel biochemische processen die met celgroei te maken hebben, zoals het vormen en binden van eiwitten[2]. Hierbij jaagt het enzym het ATP-gebruik in het lichaam op, waardoor er minder ATP beschikbaar is voor andere processen. ATP is de biochemische ‘brandstof’ in onze cellen. mTOR remmers, zoals rapamycine en RAD001, verminderen de activiteit van dit eiwit.
Het remmen van mTOR vergroot de levensduur van alle soorten die tot nu toe bestudeerd zijn. In muizen vertraagt dit ook het optreden van ouderdomsziekten en hiermee tegelijk optredende ziekten.

Lees ook:
Pil tegen veroudering in zicht

Bronnen
1. Joan B. Mannick et al. mTOR inhibition improves immune function in the elderly. Sci Transl Med 24 December 2014: Vol. 6, Issue 268, p. 268ra179 Sci. Transl. Med. DOI: 10.1126/scitranslmed.3009892 (paywall)
2. Protein Page: mTOR (human), Protein Database, PhosphoSite Plus
3. E.L. Goldberg et al., Lifespan-extending caloric restriction or mTOR inhibition impair adaptive immunity of old mice by distinct mechanisms, Aging Cell (2014).

Documentaire: voor altijd jong

13 reacties / Analyses, Ideeën, Maatschappij, Mensheid, Visionair leven, Visionaire vragen / Door / 13 augustus 2012

Zijn wij de laatste generatie die nog zal sterven?
Over vijftig jaar is er het moment dat de medische wetenschap onze leeftijd kan oprekken tot 150 jaar, geloven zelfs meer conservatieve geneeskundigen. In deze documentaire van de BBC een reis in de verdere toekomst.

Aubrey de Grey en Ray Kurzweil geloven van wel, en hopen dat het tempo van wetenschappelijke ontdekkingen zo hoog wordt dat mogelijk ook mensen van middelbare leeftijd., zoals zijzelf, nog kunnen ontsnappen aan Magere Hein.

Video: Disappearing Dead, Economic Optimism about Immortality

18 reacties / Ideeën, Ideeën en techniek, Mensheid / Door / 16 juli 2012

Wordt de dood met uitsterven bedreigd? Ray Kurzweil, de Millennium Man, denkt van wel. Op dit moment volgt hij al een uitgekiend dieet van voedingsupplementen, injecties en medicijnen om de kans zo groot mogelijk te maken dat hij 2029 haalt, het jaar waarin volgens zijn voorspelling computers zo slim zullen zijn als de slimste mensen. Dit zal, alweer volgens Kurzweil, een explosie van wetenschappelijke en technische kennis opleveren, die levensverlenging en onsterfelijkheid een haalbare zaak zullen maken.

En waar we al die mensen moeten laten, als de levenden geen plaats meer maken door te sterven? Ook hier heeft Kurzweil een antwoord op: go up, young man, go up…

Tamme muizen leven ongeveer 1,5 tot 2,5 jaar. SIRT6 verlengt hun leven met 15%.

‘Levenselixir’ verlengt leven met 15%

3 reacties / Wetenschap / Door / 24 februari 2012

Eindelijk een eerste serieuze kandidaat voor een levenselixir: een enzym dat in mensen voorkomt, is in staat het leven van muizen te verlengen. Er zijn de nodige verschillen tussen muizen en mensen, maar toch, gezien de universaliteit van sirtuïne, is dit een zeer veelbelovende kandidaat.

Valse hoop…
Hoopvolle berichten over sirtuïne-2, een van de zeven varianten van het enzym sirtuïne die in zoogdieren voorkomt. Het enzym leek in staat te zijn de levensduur van draadwormen, gistcellen en fruitvliegjes drastisch te vergroten. Helaas werd deze hoop bij de experimenten met wormen en fruitvliegen in 2010 de grond in geboord. Het experiment waarin dit was “aangetoond”, bleek op een verkeerde manier te zijn opgezet. Gist is een eencellig organisme dat genetisch zeer sterk afwijkt van een mens, waardoor deze resultaten minder relevant zijn.

Tamme muizen leven ongeveer 1,5 tot 2,5 jaar. SIRT6 verlengt hun leven met 15%.
Tamme muizen leven ongeveer 1,5 tot 2,5 jaar. SIRT6 verlengt hun leven met 15%. Bron afbeelding: Wikipedia

Of toch niet?
Zoogdieren zoals de mens beschikken echter over zeven types sirtuïne. Haim Cohen en Yariv Kanfi van de Bar-Ilan University in Ramat Gan, Israel, besloten te experimenteren met een ander sirtuïne, sirtuïne-6 (SIRT6), deze keer op (veel nauwer met de mens verwante) muizen.

Ze vergeleken muizen die door veranderingen in hun DNA extra SIRT6 aanmaakten, met normale muizen. Om systematische fouten door de gekozen technieken van genetische manipulatie uit te sluiten, werden de muizen op twee verschillende manieren genetisch ‘bewerkt’, waardoor twee testgroepen ontstonden.

Vijftien procent langer leven
Mannelijke muizen van beide groepen genetisch gemanipuleerde muizen leefden 15% langer dan niet-behandelde muizen of vrouwelijke muizen. Bij mensen zou dit neerkomen op tien tot twaalf extra levensjaren. Naar bleek braken oudere genetisch gemodificeerde mannelijke muizen suiker sneller af dan normale muizen en vrouwtjes. Dit suggereert dat SIRT6 het leven verlengt door te beschermen tegen stofwisselingsziekten als diabetes.

Het is niet duidelijk waarom SIRT6 in de wijfjes niet levensverlengend werkte, maar dit kan te maken hebben met verschillen in genen die veroudering regelen in mannetjes en wijfjes.

Bron:
H. Cohen et al., The sirtuin SIRT6 regulates lifespan in male mice, Nature, 2012